Op dit moment is er geen effectieve behandeling voor ALS beschikbaar. Project TOTALS richt zich op het vertalen van genetische defecten die worden gevonden bij ALS-patiënten naar ziektemechanismen en therapie.
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is één van de ernstigste progressieve aandoeningen van het zenuwstelsel. Bij ALS-patiënten sterven de motorische zenuwcellen die de spieren aansturen langzaam af. Uiteindelijk raken ALS-patiënten volledig verlamd en overlijdt ongeveer vijftig procent van hen binnen drie jaar na de diagnose.
Er zijn verschillende ALS-genen bekend. Een mutatie (verandering/defect) in zo’n gen geeft een verhoogd risico op ALS. Professor Jeroen Pasterkamp, ALS Centrum en UMC Utrecht Hersencentrum, leidt het project TOTALS. Hij legt uit wat het project inhoudt: ‘Binnen het project TOTALS zoeken we uit wat er in de motorische zenuwcellen misgaat door een mutatie op een ALS-gen. Om dit uit te zoeken kweken we in het lab zenuwcellen uit huidcellen van ALS-patiënten die een mutatie hebben in één van de ALS-genen. Deze gekweekte zenuwcellen zijn voor ons een ziektemodel, waarin we het ziekteproces kunnen bestuderen en nieuwe therapieën kunnen uitproberen. TOTALS richt zich dus op het vertalen van genetische defecten die worden gevonden in de patiënt naar ziektemechanismen en therapie.’
Prof. Jeroen Pasterkamp
Ataxine-2 is één van de belangrijkste ALS-genen die nu bekend is. Op basis van het Ataxine-2 gen wordt in de motorische zenuwcel het ataxine-2 eiwit aangemaakt. Een mutatie (verandering) in het ataxine-2 gen leidt tot een verandering in het ataxine-2 eiwit. In veel ALS-patiënten bevat het ataxine-2 eiwit een verlengde glutamine repeat. Een glutamine repeat is een stuk eiwit dat enkel bestaat uit een keten van glutamine aminozuren. We willen precies uitzoeken wat er in de motorische zenuwcel misgaat door deze verandering in het ataxine-2 eiwit en hoe we hierop zouden kunnen ingrijpen met een therapie. We weten al dat het ataxine-2 eiwit met verlengde glutamine repeat de nadelige eigenschappen van een aantal andere ALS-genen versterkt. Daarom verwachten we dat een therapie gericht op ataxine-2 effectief zou kunnen zijn voor een groot deel van de ALS-patiënten.
Stamcellen worden gemaakt uit de huidcellen van patiënten.
De zenuwcellen met een mutatie in het ataxine-2 ALS-gen zijn inmiddels gekweekt. Wij hebben daarvoor stamcellen gemaakt uit de huidcellen van ALS-patiënten die een mutatie (verandering) in het ataxine-2 eiwit hebben en van gezonde controlepersonen. Met behulp van stamceltechnologie hebben we deze stamcellen laten doorontwikkelen tot motorische zenuwcellen. Met deze zenuwcellen onderzoeken we nu in het laboratorium hoe de verlengde glutamine repeat in het ataxine-2 eiwit bijdraagt aan het ontstaan van ALS. Nieuwe inzichten in dit ziekteproces stellen ons in staat om therapieën te ontwikkelen om de hoeveelheid mutant ataxine-2 te verlagen. Die therapieën zullen we vervolgens testen op de gekweekte zenuwcellen.
Door nieuwe bevindingen komen we samen verder in de zoektocht naar een effectieve therapie voor ALS-patiënten.
Ook voor een ander belangrijk ALS-gen, C9orf72, hebben we in het lab experimenten gedaan. Net als voor ataxine-2 zijn in ALS-patienten verlengde repeats gevonden in het C9orf72 gen. Een van verwachtingen was dat mutaties in C9orf72 resulteren in een afname van de hoeveelheid van het C9orf72-eiwit en dat deze afname ALS veroorzaakt. In de TOTALS studie tonen wij aan dat dit onwaarschijnlijk is. We vinden namelijk geen effect van een vermindering van C9orf72 op het functioneren van motorische zenuwcellen. Het is dus onwaarschijnlijk dat een afname in de hoeveelheid C9orf72-eiwit de sterfte van motorische zenuwcellen en ALS veroorzaakt. Dit dat betekent dat we verder moeten zoeken naar de manier waarop C9orf72-mutaties ALS veroorzaken .
Met behulp van stamceltechnologie laten onderzoeker de stamcellen doorontwikkelen tot motorische zenuwcellen.
Met deze bevinding hebben we met de TOTALS studie nu al een belangrijke bijdrage geleverd aan de kennis rondom ALS. Door ziektemodellen te ontwikkelen voor verschillende ALS-genen verwachten we nog veel meer nieuwe kennis over ALS te genereren en te delen met ALS onderzoekers wereldwijd. Door dit soort nieuwe bevindingen komen we samen verder in de zoektocht naar een effectieve therapie voor ALS-patiënten.