AMX0035 (Amylyx) krijgt geen voorwaardelijke goedkeurig van de EMA

Gepubliceerd op 26 juni 2023

Ondanks een positieve beoordeling van de FDA in september vorig jaar, heeft het middel AMX0035 van farmaceut Amylyx geen voorwaardelijke goedkeuring ontvangen voor Europa op basis van de van 2017 tot 2019 uitgevoerde fase 2 trial (CENTAUR). De EMA heeft tijdens een vergadering van de Committee for Medicinal Product for Human Use (CHMP) geoordeeld dat er nog onvoldoende bewijs is voor een effect van dit middel bij mensen bij ALS en vereist eerst de resultaten van een grote fase 3 studie van meer dan 600 deelnemende patienten die momenteel wordt uitgevoerd in de US en Europa. De resultaten van deze studie worden begin 2024 verwacht.

Wat houdt dit negatieve oordeel in en wat betekent dit voor Nederlandse mensen die leven met ALS?

Amylyx is het proces tot vroegtijdige goedkeuring bij de European Medicines Agency (EMA) gestart op basis van de resultaten van een eerdere studie; de CENTAUR fase 2 studie. Uit de resultaten van deze studie bleek dat er een mogelijk ziekte vertragend effect te zien is bij deelnemers. Standaard wordt, door zowel de FDA als de EMA, een beslissing tot goedkeuring van een medicijn genomen met resultaten uit een afgeronde fase 3 studie. De fase 3 studie van Amylyx loopt momenteel nog in Europa onder de naam Phoenix. De FDA is bij de goedkeuring van het middel AMX0035 dus afgeweken van het ‘normale’ proces. De EMA vindt de resultaten uit de fase 2 studie onvoldoende overtuigend en wil de resultaten uit de uitgebreidere fase 3 studie (de Phoenix studie) afwachten om tot een besluit te komen. Zodra deze resultaten bekend zijn, kan Amylyx opnieuw een proces tot registratie bij de EMA starten. Tot die tijd zal AMX0035 niet beschikbaar zijn voor mensen met ALS in de EU.

Amylyx zelf geeft als reactie dat ze het niet eens zijn met het standpunt van de EMA. Amylyx blijft vertrouwen houden in de resultaten uit de CENTAUR trial en zullen daarom een formele herbeoordelingsprocedure aanvragen bij de EMA.

Verschil fase 2 en fase 3 studie

Een fase 2 studie is meer een exploratief onderzoek van de werkzaamheid bij een relatief klein aantal patiënten en heeft als doel het werkingsmechanisme, dosis en veiligheid te onderzoeken bij kortdurend gebruik. Een fase 3 studie is groter onderzoek bij meer patienten en langduriger gebruik waarbij het effect wordt vastgesteld en registratie bij instanties zoals FDA en EMA wordt aangevraagd. Hoe meer deelnemers en hoe langer de behandeling, hoe beter men iets kan zeggen over de werking en veiligheid van het middel.

In het verleden is, ook bij ALS onderzoeken, gebleken dat resultaten uit een fase 2 studie niet altijd bevestigd konden worden in een fase 3 studie. De resultaten uit de fase 2 studie bleken dus ‘fout positief’ te zijn. Daarnaast zijn er ook voorbeelden waaruit bleek dat veelbelovende resultaten uit een fase 2 studie, zelfs schadelijk of nadelig bleken in een fase 3 studie.

Wat betekent dit voor Nederlandse mensen met ALS?

Ondanks dat het middel voor Amerikaanse mensen met ALS via hun behandelend arts wel voorgeschreven kan worden, mits hun zorgverzerkeraar bereid is het te vergoeden, is dat in Nederland helaas niet mogelijk. Behandeling met AMX0035 kan door Nederlandse (en andere Europese) artsen niet worden voorgeschreven en wordt daarmee ook niet vergoed door de zorgverzekeraar.

Wel blijft het middel beschikbaar voor de deelnemers uit de fase 3 Phoenix studie. Amylyx heeft nadrukkelijk aangegeven dat het negatieve oordeel van de EMA de doorgang van de Phoenix studie niet beïnvloedt, en dat deelnemers die in aanmerking komen voor de open-label fase dit alsnog zullen ontvangen.

Hoe werkt AMX0035?

AMX0035 is een combinatie van twee middelen: Natriumfenylbutyraat en taurursodiol (TUDCA) en wordt oraal toegediend door het middel op te lossen in een glas water. De werkzame stoffen in AMX0035 versterken mogelijk elkaars invloed op de energiefabriekjes van het lichaam, de mitochondriën, en verlagen de zuurstofschade in cellen. Dit zijn belangrijke aanknopingspunten die een rol spelen bij de ziekmakende processen bij ALS. Door hierop in te grijpen, probeert AMX0035 het verlies van motorische zenuwen te verminderen en waardoor men meer functie behoudt. De beschikbare resultaten uit de fase 2 studie laten zien dat er een mogelijk ziekte vertragend effect te zien is bij in deelnemers. Dit vertragende effect is gemeten met de ALSFRS-R, maar kwam niet naar voren bij het meten van andere uitkomsten zoals spierkracht of longfunctie. Daarnaast was het aantal deelnemers in de fase 2 studie nog beperkt en kunnen de resultaten uit die studie ook berusten op toeval. Hierdoor blijft de data van de fase 2 controversieel en is de lopende fase 3 studie nodig. In deze fase 3 studie wordt gekeken of de eerder gemeten effecten echt aan het middel toe te schrijven zijn en wordt de veiligheid van AMX0035 op de lange termijn bepaald.

Reactie van het ALS Centrum op de afkeuring van de EMA
Dit is niet het nieuws waar mensen met ALS op hoopten. Iedereen wil graag dat er een behandeling voor ALS beschikbaar komt, wij ook. Maar daarnaast is het vooral belangrijk dat, om echt iets te kunnen zeggen over de effectiviteit van een middel, de resultaten van de fase 3 studie beschikbaar komen. Goedkeuring van de EMA is de enige manier om een werkzaam middel vergoed te krijgen via de zorgverzekeraars. Dus om beide redenen – volledige resultaten en eventuele vergoeding van het middel – vragen wij iedereen te blijven deelnemen aan de Phoenix studie als dat mogelijk is. Het is goed nieuws dat Amylyx zich blijft inzetten voor de open-label fase, waardoor deelnemers alsnog toegang krijgen tot het middel na afronding van de studie.

Sinds kort is er met de goedkeuring van Tofersen op basis van een wereldwijde fase 3 studie een positieve ontwikkeling ingezet waarvan we hopen dat deze doorzet voor andere genmutaties. Het is onze prioriteit om zo snel mogelijk iedereen die aan deze verwoestende ziekte lijdt een effectieve therapie aan te kunnen bieden. Wij blijven ons onverminderd inzetten om dat voor elkaar te krijgen.