Eerste ontwikkeling richting behandeling-op-maat voor ALS

Het onderzoek naar ALS-genen heeft geleid tot een eerste stap in de ontwikkeling van behandeling-op-maat voor ALS. Er is mogelijk een effect van lithium, een medicijn tegen stemmingswisselingen, bij een groep ALS-patiënten met een specifieke erfelijke aanleg (UNC13A). 

Behandeling op maat op basis van ALS-genen

De afgelopen jaren is, o.a. dankzij Project MinE, duidelijk geworden dat genetische factoren (veranderingen in het DNA) een grote rol spelen bij alle ALS-patiënten, ongeacht of de ziekte in de familie voorkomt. Fouten in genen kunnen leiden tot afwijkende eiwitten die zenuwcellen ziek maken. Hoewel er veel vooruitgang is geboekt in het onderzoek hiernaar, heeft dit nog niet geleid tot betere behandeling. Een recente studie van onderzoekers van het ALS Centrum in het UMC Utrecht lijkt daar nu verandering in te brengen. Er is opnieuw gekeken naar medicijnonderzoek naar lithium bij ALS. Uit deze analyse blijkt dat Lithium bij 1 op de 6 ALS-patiënten (met fouten in het UNC13A-gen) een remmend effect lijkt te hebben.

Deze ontdekking is dankzij een heranalyse van medicijnstudies in project TryMe, een project van Stichting ALS Nederland waar zowel de Amsterdam City Swim, Tour du ALS, de ALS Lenteloop en vele andere evenementen aan bijdragen. Het doel van project TryMe is om meer nieuwe medicijnstudies te starten en zo snelle stappen te maken richting behandelingen-op-maat, oftewel personalized medicine voor ALS.

Veranderingen in het UNC13a-gen en het beloop van ALS

In 2009 ontdekten de Utrechtse onderzoekers in een grote internationale studie dat veranderingen in het UNC13a-gen het risico op het krijgen van ALS met 20% vergroot. Ongeveer 1 op de 6 ALS-patiënten heeft afwijkingen in dit gen. Het gen is bij deze patiënten meestal niet de (enige) oorzaak van de ALS, maar beïnvloedt de prognose negatief. Patiënten met UNC13a afwijkingen overlijden gemiddeld bijna een jaar eerder dan andere patiënten. Deze groep patiënten heeft een levensverwachting van gemiddeld slechts 2 jaar na de eerste symptomen.

Gevolgen van DNA-afwijkingen voor de behandeling van ALS

Er zijn al meer dan 30 verschillende ALS-genen gevonden. Deze genen hebben gevolgen voor de functie van allerlei eiwitten die elk een andere taak hebben in de zenuwcel. Dit betekent dat er grote verschillen zijn tussen patiënten en dat niet iedere patiënt het zelfde probleem heeft. Er zijn dus meerdere vormen van ALS. Daardoor denken de meeste onderzoekers wereldwijd nu dat er voor deze verschillende vormen ook verschillende behandelingen ontwikkeld moeten worden.

Arts-onderzoeker Ruben van Eijk en neuroloog Michael van Es onderzochten of DNA-afwijkingen invloed zouden kunnen hebben op de uitkomst van medicijn onderzoek. Van Es: “Er zijn bij ALS meerdere kleine geneesmiddelen studies waarin er een positief effect leek dat in grotere onderzoeken helaas niet werd terug gevonden. Een scheve verdeling van bepaalde genetische afwijkingen, zoals UNC13a, tussen de onderzoeksgroepen kan hier een verklaring voor zijn. We zijn daarom de gegevens van onze studie met lithium opnieuw gaan analyseren. Tot onze grote verbazing vonden we dat patiënten met UNC13a afwijkingen baat lijken te hebben bij lithium, terwijl er geen effect is bij de overige patiënten.”

Positief effect lithium voor ALS-patiënten UNC13a afwijkingen

“We waren in eerste instantie zelf redelijk sceptisch over onze bevindingen. Daarom hebben we contact gezocht met Engelse en Italiaanse collega’s die ook trials met lithium bij ALS hadden gedaan. We wilden controleren of we in die studies hetzelfde effect zagen.” In totaal hebben 606 Europese ALS-patiënten aan deze studies meegedaan. “Het verkrijgen van toestemming voor de studie en het achterhalen van DNA van zoveel patiënten was een behoorlijke uitdaging. Al met al, heeft deze studie daardoor bijna 2 jaar geduurd.” Wanneer de gegevens van alle patiënten gezamenlijk worden geanalyseerd, zien de onderzoekers geen effect van lithium op ALS. Wanneer ze echter alleen naar de patiënten met afwijkingen in het UNC13a gen kijken, lijkt een sterk positief effect te zijn. Van de UNC13a-patiënten die lithium kreeg was een jaar na de diagnose 70% nog in leven, vergeleken met 40% in de placebogroep.

Van de UNC13a-patiënten die lithium kreeg was een jaar na de diagnose 70% nog in leven, vergeleken met 40% in de placebogroep.

Dr. Michael van Es, neuroloog: “ALS-patiënten met mutaties in het UNC13a-gen hebben een slechtere prognose dan gemiddeld bij ALS. We hebben nu ontdekt dat er mogelijk een manier is om deze groep ALS-patiënten een gerichte behandeling te geven.”

Nieuwe studie naar effect van Lithium bij ALS-patiënten met UNC13a afwijkingen

De onderzoekers willen nu een nieuwe studie met Lithium doen waaraan alleen ALS-patiënten met afwijkingen in het UNC13a gen kunnen mee doen. “Deze resultaten zijn zeer veel belovend. Wellicht een van de grootste effecten die we tot nu toe hebben gezien in een studie naar ALS. We moeten echter oppassen dat we niet dezelfde valkuil trappen als die ook de aanleiding voor deze studie vormde. Namelijk dat mooie resultaten van kleine studies, niet altijd bevestigd kunnen worden in grotere studies. We zullen dus een nieuwe trial moeten doen.” De onderzoekers schatten dat er ongeveer 150 patiënten zullen meedoen aan de nieuwe studie. Aangezien maar 1 op de 6 patiënten in aanmerking komt, moeten er dus bijna 1.000 patiënten beoordeeld worden op geschiktheid. “We zien in Utrecht ongeveer 300 nieuwe ALS-patiënten per jaar. Als we de studie alleen zouden willen doen, dan kost dat meer dan 3 jaar. Die tijd hebben ALS-patiënten niet. Daarom zijn we bezig met de voorbereidingen voor internationaal onderzoek samen met collega’s uit Engeland, Italië en België.” Er is nog geen startdatum voor de nieuwe studie bekend. “Het verrichten van medicijnonderzoek (trials) is helaas duur. We moeten eerst het geld bij elkaar krijgen voor deze studie. Gelukkig hebben we al eerdere trials met lithium gedaan en kunnen we de oude protocollen hergebruiken. We hopen dat we de nieuwe studie begin 2018 zal gaan lopen.”

ALS-genen meenemen in medicijnonderzoek

Naast een mogelijk gunstig effect van lithium voor sommige ALS-patiënten, laat deze studie ook zien dat er rekening gehouden moet worden met genetische informatie in geneesmiddelen studies bij ALS. “Het begint een beetje op het geneesmiddelen onderzoek bij kanker te lijken. Verschillende soorten kanker, vereisen verschillende behandelingen.” Er loopt inmiddels ook een studie met een behandeling specifiek gericht tegen een ander ALS gen (SOD1) en er zijn vergevorderde plannen voor een studie gericht op het C9orf72 gen.

Drs. Ruben van Eijk: “De ontdekking van een mogelijk effect van lithium bij een subgroep van patiënten met een specifieke erfelijke aanleg is een eerste ontwikkeling richting behandeling-op-maat (personalized medicine) voor ALS.” De onderzoekers zijn van plan op vergelijkbare wijze meerdere oude studies opnieuw te analyseren. “We hopen door gebruik te maken van de laatste genetische ontdekkingen uit Project MinE ook in ander medicijnonderzoek groepen patiënten te vinden die een positief effect hadden van experimentele medicijnen.”

Publicatie

De publicatie over Lithium bij ALS is gepubliceerd in het Engelstalige wetenschappelijke tijdschrift Neurology.

Titel paper: Meta-analysis of pharmacogenetic interactions in amyotrophic lateral sclerosis clinical trials
Auteurslijst: Ruben P.A. van Eijk, M.D.1, Ashley R. Jones, PhD2, William Sproviero, PhD2, Aleksey Shutanov, PhD2, Pamela J. Shaw, MD, PhD3, P. Nigel Leigh, M.D., PhD4, Carolyn A. Young, M.D., PhD5, Christopher E. Shaw, M.D.,PhD2, Gabriele Mora, M.D.6, Jessica Mandrioli, M.D.7, Giuseppe Borghero, M.D.8, Paolo Volanti, M.D.9, Frank P. Diekstra, M.D., PhD 1, Wouter van Rheenen, M.D., PhD 1, Esther Verstraete, M.D., PhD 10, Marinus J.C. Eijkemans, PhD11, Jan H. Veldink, M.D., PhD1, Adriano Chio, M.D., PhD, 12,13**, Ammar Al-Chalabi, M.D., PhD 2**, Leonard H. van den Berg, M.D., PhD 1**, Michael A. van Es, M.D., PhD 1**, for UKMND-LiCALS Study Group*,and LITALS Study Group*