Amerikaanse onderzoekers hebben een moleculair mechanisme bestudeerd dat mogelijk schuilgaat achter zowel de neurologische ziekte ALS als de spierziekte sIBM. Het gaat om de ophoping van TDP-43-eiwit in de zenuwcel. Alhoewel nog ver van toepassing in mensen, is dit fundamentele onderzoek belangrijk om nieuwe behandelmogelijkheden te verkennen.
Een verkeerd opgevouwen TDP-43-eiwit verhuist uit de celkern, hoopt op en veroorzaakt het afsterven van de cel. Dit is mogelijk een van de oorzaken van de ziekte ALS en de spierziekte sIBM. De resultaten van de studie naar het eiwit TDP-43 van de Amerikaanse onderzoekers onder leiding van Prof. Cohen van de North Carolina State University zijn gepubliceerd in Nature Communications.
Bij ALS sterven de motorische zenuwcellen af, waardoor spieren niet meer worden aangestuurd. Bij patiënten met sIBM zijn juist de spieren aangedaan. Zij krijgen last van spierzwakte doordat ontstekingen in de spieren tot de afbraak van spiercellen leiden.
TDP-43 ophopingen
Het eiwit TDP-43 komt normaal gesproken voor in de celkern. Daar speelt het een rol in de aanmaak van duizenden andere eiwitten. Doordat het eiwit aan DNA en RNA bindt, reguleert het of de cel specifieke andere eiwitten wel of niet aanmaakt. Cohen en zijn collega’s vermoedden dat als TDP-43 verkeerd wordt gevouwen, het zijn functie verliest.
Rode spiervezels hebben TDP-43 ophopingen in het groen. Beeld: Cohen Lab
De onderzoekers ontdekten in 2015 dat een chemisch proces, acetylering, het eiwit op dusdanige manier vouwt, dat het zijn mogelijkheid om te verbinden met DNA en RNA verliest. Dat heeft twee gevolgen. De aanmaak van duizenden andere eiwitten raakt verstoord en TDP-43 verhuist om nog onbekende reden naar andere plaatsen in de cel, waar het ophoopt.
In zenuwcellen van overleden ALS patiënten trof Cohen en zijn team ophopingen van het eiwit aan. De eiwitten waren inderdaad geacetyleerd. Dit bevestigde het vermoeden van de onderzoekers. ‘Mogelijk functioneert acetylering onder normale omstandigheden als een schakelaar die het al dan niet mogelijk maakt voor TDP-43 om aan DNA en RNA te binden,’ zegt Cohen. Wat er mis gaat met deze schakelaar bij ALS en sIBM is vooralsnog onduidelijk.
‘Ophopingen van TDP-43 worden sterk in verband gebracht met ALS’, zegt Pavol Zelina van het UMC Utrecht Hersencentrum en niet betrokken bij dit onderzoek. ‘In ALS-patiënten met verschillende genetische mutaties worden TDP-43-ophopingen aangetroffen.’ Zelina noemt het fundamentele resultaat van zijn collega’s ‘heel interessant’, maar waarschuwt dat de relatie tussen acetylering en het ontstaan van ALS nog ‘verre van duidelijk’ is.
Nieuwe behandelmethode voor de toekomst?
Toch hopen de onderzoekers uit Amerika deze kennis te kunnen gebruiken voor de ontwikkeling van een nieuwe behandeling van sIBM en ALS. Om te onderzoeken of die methode kans van slagen heeft, injecteerden zij geacetyleerd TDP-43 in de spieren van muizen. Ze kozen daarbij voor de spieren omdat deze gemakkelijker te bestuderen zijn dan de motorneuronen die bij ALS worden aangetast. ‘Als we het mechanisme van TDP-43 begrijpen in sIBM, dan kunnen we dit vervolgens gericht analyseren in motorneuronen’, zegt Cohen.
De muizen kregen na injectie last van alle verschijnselen van sIBM. Ook zagen de onderzoekers dat de spiercellen van de muizen hard werkten om de ophopingen te verwijderen. Alleen slaagden ze daar niet in. Door een lichaamseigen eiwit, genaamd heat shock factor 1 (HSF1), toe te dienen, versterkten de wetenschappers het verdedigingsmechanisme van de cellen. De spiercellen konden daardoor de meeste ophopingen wel opruimen.
Zelina zegt dat bij deze richting van behandelen wel voorzichtigheid geboden is. ‘Te veel HSF1 kan namelijk tumoren veroorzaken, zoals de onderzoekers zelf ook aangeven’, waarschuwt de neurobioloog. Toch is Zelina zeer benieuwd of HSF1 ook de ophopingen kan vernietigen in muizen met ALS. ‘En ik zou graag zien of dezelfde resultaten behaald kunnen worden in neuronale cellen (celkweken die lijken op neuronen, red.).’
Alhoewel nog ver van toepassing in mensen, is dit type muisonderzoek belangrijk om nieuwe behandelmogelijkheden te verkennen.
Bron: Newscientist.nl