Er bestaat een aantal varianten van ALS. Bij de meeste patiënten (>90 procent) is er sprake van de sporadische vorm van ALS. Deze varianten moeten goed onderscheiden worden van aandoeningen die op ALS lijken maar waarbij het om wezenlijk andere ziekten gaat.
Er bestaat een familiaire vorm van ALS (FALS) die voorkomt bij 5 tot 10 procent van de patiënten. De overerving bij deze FALS is bijna altijd autosomaal dominant. Mutatie-analyse is mogelijk en leidt tot bij ongeveer de helft van deze patiënten tot het aantonen van een gendefect.
Ook het zogenaamde ‘ALS-plussyndroom’ is een variant van de aandoening. Bij het ALS-plussyndroom voldoet een patiënt aan de diagnose ‘waarschijnlijk’ of ‘zeker’ ALS, maar zijn er naast de klinische verschijnselen van ALS tevens andere neurologische verschijnselen zoals dementie en Parkinson.
Daarnaast bestaat er de ALS-variant ‘ALS met laboratoriumafwijkingen van onduidelijke betekenis’. Deze patiënten met ‘mogelijk’ dan wel ‘zeker’ ALS hebben laboratoriumafwijkingen die het beloop van ALS kunnen beïnvloeden. Voorbeelden hiervan zijn de aanwezigheid van GM-1 antilichamen, niet-maligne endocriene afwijkingen, maligne lymfoom (M. Hodgkin, non-Hodgkin lymfoom), infecties (HIV, HTLV, varicella zoster, borrelia) en toxische stoffen (lood en mangaan).
Tot slot is ook de groep van ALS-mimics een variant. Dit zijn aandoeningen die qua klinische presentatie sterk op ALS lijken, maar waarbij het gaat om een andere pathofysiologie en dus ook een andere ziekte. Het gaat hier om de differentiaal diagnose van ALS. Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn multifocale motorische neuropathie (MMN), inclusion body myositis (IBM), het post-poliosyndroom en cervicale myelopathie.