Bij ongeveer de helft van de mensen met ALS in de familie (familiaire ALS) is er een genetische afwijking gevonden. Bij alle overige ALS-patiënten (sporadische ALS) ligt de oorzaak van de ziekte in een samenspel van genetische aanleg en omgevingsfactoren, zoals leefstijl en blootstelling aan schadelijke stoffen. Hoe zit dit nu precies?
Uit tweelingenstudies weten we dat ALS voor ongeveer 65% verklaard kan worden door genetische factoren. Een aantal genetische factoren, oftewel ALS-genen, zijn bekend, maar voor het overgrote merendeel van de patiënten kunnen artsen nu nog niet de specifieke (genetische) oorzaak van de ALS aanwijzen.
Arts-onderzoeker Gijs Tazelaar licht toe: “Bij mensen met ALS kan in sommige gevallen een verandering in het DNA worden gevonden, een zogenaamde mutatie, die ook bij andere patiënten zijn gevonden. Dergelijke mutaties kunnen met name gevonden worden wanneer er twee of meer directe familieleden ALS hebben of hebben gehad. Wanneer ALS niet in de familie voorkomt is de kans op het vinden van een bekende mutatie aanzienlijk kleiner.”
“Soms wordt er om deze reden onderscheid gemaakt tussen familiaire ALS en niet-familiare ALS, oftewel sporadische ALS. Bij familiaire ALS zijn er twee of meer mensen in de familie die ALS hebben. Bij sporadische ALS is de patiënt de enige in de familie met ALS. Deze indeling is echter slechts een versimpelde weergave van de werkelijkheid. Voor alle patiënten met ALS geldt dat genetische risicofactoren een belangrijke oorzaak van de ziekte kunnen zijn.”
De indeling in familiaire ALS en sporadische ALS is een versimpelde weergave. Genetische risicofactoren spelen ook bij sporadische ALS een rol.
Familiaire ALS
Bij ongeveer 10% van de mensen met ALS komt de ziekte in de familie voor. Bij deze familiaire vorm van ALS (FALS) is er een hoge verdenking op het hebben van een afwijkend gen (een gen is een onderdeel van DNA) als de directe oorzaak van de ziekte. Er zijn inmiddels verschillende genen ontdekt waarbij een mutaties het risico op het krijgen van ALS aanzienlijk verhogen, de zogenaamde ALS-genen.
Tazelaar: “Momenteel kunnen we in 60% van de mensen met familiare ALS een genetische oorzaak vinden. Hierbij wordt in Nederlandse FALS-families in 40% een herhaling van een klein DNA-fragment in het C9orf72-gen gevonden. In een klein deel van de families ligt de oorzaak in een ander ALS-gen, zoals het TARDBP-gen, FUS-gen, VAPB-gen, ANG-gen en SOD1-gen.”
Genetische oorzaak familiaire ALS in Nederland
“Er blijken trouwens grote verschillen te zijn in deze percentages tussen landen. Zo kan een mutatie in het SOD1-gen in andere landen maar liefst bij 20 procent van de patiënten met familiaire ALS voorkomen, terwijl we in Nederland deze mutatie zelden zien. Bij ongeveer 40% van de Nederlandse familiaire ALS-patiënten die op alle bekende genen gescreend zijn, is het oorzakelijke gen nog onbekend. Hier wordt dan ook veel onderzoek naar verricht.”
Sporadische ALS
Bij sporadische ALS gaat het om een samenspel van genetische aanleg en omgeving. Dankzij Project MinE weten we steeds meer over de genetische aanleg, de ALS-genen. In de NMZ Biobank worden de factoren in de omgeving onderzocht, zoals leefstijl en blootstelling aan schadelijke stoffen. Combinaties van een genetische aanleg en factoren in de omgeving veroorzaken ALS. Uiteindelijk spelen verschillende ziektemechanismen een rol. Deze ziektemechanismen zijn onder andere: zuurstoftekort in het lichaam, celdood, ontstekingsverschijnselen in het zenuwstelsel, ophoping van eiwitten in de zenuwen en processen betrokken bij het afweerproces en het transport van prikkels naar de spieren door de zenuwbanen.
Tazelaar: “Zoals eerder aangegeven is het onderscheid tussen familiair en sporadisch eigenlijk te simpel. Want ook bij ALS-patiënten waarbij de ziekte niet in de familie voorkomt kan in 10% een mutatie in een ALS-gen gevonden worden. Meestal betreft dit eenzelfde afwijking in het C9orf72-gen.”
Ook bij ALS-patiënten waarbij de ziekte niet in de familie voorkomt kan in 10% een mutatie in een ALS-gen gevonden worden.
ALS = Multifactoriële ziekte
Afwijkingen in een ALS-gen in combinatie met bepaalde omgevingsfactoren leiden tot ALS.
“ALS is een multifactoriële ziekte. Dat wil zeggen dat afwijkingen in een ALS-gen in combinatie met bepaalde omgevingsfactoren tot ALS leiden. Het idee is dat van de bijna 17 miljoen Nederlanders er bijvoorbeeld 50.000 een zodanige opbouw hebben van hun DNA dat ze aanleg hebben voor het krijgen van ALS. Uiteindelijk zullen slechts enkele mensen van die 50.000 mensen met verhoogde genetische aanleg voor ALS daadwerkelijk de ziekte krijgen. Dat komt door het samenspel van deze erfelijke afwijkingen met risicofactoren in de omgeving en leefstijl. Dit kan een bepaalde leefwijze, voedingspatroon, virus, beroep, medicijnen of blootstelling aan giftige stoffen zijn.”
“Kennis van de specifieke genetische risicofactoren en de risicofactoren in de omgeving is nodig om de ziektemechanismen van ALS te ontrafelen. Dat moet leiden tot ontwikkeling van behandelingen en het vermijden van risicofactoren in de omgeving. Mogelijk bestaan er ook beschermende omgevingsfactoren. En die willen we natuurlijk ook vinden. Voor al dit onderzoek is het ontzettend belangrijk dat zoveel mogelijk patiënten meedoen. Goed onderzoek staat of valt bij het aantal patiënten in de studie.”
Voor al dit onderzoek is het ontzettend belangrijk dat zoveel mogelijk patiënten meedoen.
Binnen het ALS Centrum lopen verschillende onderzoeken om de oorzaak van ALS te achterhalen. Zo bestaat er de NMZ Biobank om omgevingsfactoren te onderzoeken en lopen er diverse onderzoeken naar de genetische risicofactoren, zoals project MinE.
