Uit de laatste kleine fase 3 studie blijkt dat edaravone mogelijk een matig remmend effect op het ziekteverloop heeft in combinatie met riluzole bij een selecte groep ALS-patiënten kort na de eerste ziekte symptomen. Radicut en Radicava zijn merknamen voor intraveneuze (via de bloedbaan) formulering van edaravone. Het is een medicijn van het Japanse farmaceutische bedrijf Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation en de Amerikaanse tak van dit bedrijf genaamd MT Pharma. Het middel is niet goedgekeurd in Nederland en de Europese Unie.
Begin mei 2017 is edaravone onder de merknaam Radivaca goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten. Sinds 2016 kan in Japan en Zuid Korea deze intraveneuze formulering van edaravone worden voorgeschreven bij ALS. Radicut® (edaravone) was in Japan al op de markt als behandeling voor de acute fase van een herseninfarct. Bij een herseninfarct is er sprake van verhoogde oxidatieve stress; dit is het ontstaan van overmatige en daardoor schadelijke zuurstofbindingen tijdens de stofwisseling. Hierdoor kunnen eigenschappen van lichaamscellen veranderen en verloren gaan. Bij ALS lijkt er een verband te zijn tussen deze schadelijke zuurstofbindingen en het ontstaan en verergeren van de symptomen. Radicut® is er op gericht om deze schadelijke zuurstofbindingen weg te vangen en zo de oxidatieve stress te verlagen.
De dosering van Radicut/ Radicava wordt gegeven in meerdere cycli van 28 dagen gedurende 24 weken. De eerste cyclus bestond uit een periode van 14 dagen waarbij elke dag een 1 uur durend infuus van 60 mg werd gegeven, gevolgd door een periode van 14 dagen zonder toediening. Vanaf de 2e cyclus werd er van de 28 dagen maar 10 dagen een infuus gegeven. De toediening is via poortcatheter (Port-a-cath), een slangetje dat met een kleine operatieve ingreep in de arm of borst is geplaatst.
Fase 2 klinische studie: effect onduidelijk
Op basis van de resultaten van deze fase 2 klinische studie is het effect van Radicut niet duidelijk. Aan de studie deden 246 patiënten mee, waarvan de helft een nepmedicijn ontving (placebogroep) en de andere helft het echte medicijn (therapiegroep). Na 24 weken werd er geen verschil gevonden tussen de therapie en placebo groep in het vertragen van ALS. De auteurs schrijven dat mogelijk een specifieke groep ALS-patiënten meer baat heeft van de therapie, maar konden dat niet onomstotelijk aantonen in deze groep patiënten. Daarnaast lijkt een studieperiode van 24 weken te kort te zijn om een verschil aan te tonen in overleving tussen beide groepen.
Fase 3 klinische studie: mogelijk werkzaam bij selecte groep ALS-patiënten
Om te onderzoeken of Radicut® positieve effecten heeft bij ALS is er een fase 3 studie gestart in Japan. Op het MNDA congres in december 2016, werden de eerste voorlopige resultaten van deze studie gepresenteerd. De definitieve resultaten zijn in mei 2017 gepubliceerd in de Lancet Neurology. Deze fase 3 studie had een beperkt aantal patiënten (137) en een relatief korte looptijd (24 weken). Aan de studie kon slechts een selecte groep ALS-patiënten meedoen, zij moesten:
- minder dan 2 jaar klachten hebben
- een goede longfunctie hebben (FVC van minstens 80% en 4 punten op de ALS-FRS-R items over de longfunctie)
- met drie van de vier lichaamsgebieden aangedaan (armen, benen, thorax en bulbair (mond- en keelgebied)
- de ziekte moest zich in een vroeg stadium bevinden, waarbij de aangedane lichaamsgebieden nog een goede functie hadden (score van minstens 2 op elk van de 12 items van de ALS-FRS-R).
- leeftijd 20-75 jaar
- ALS graad 1 of 2 in de Japanse ALS Severity Classification
Deze deelnemende patiënten werden ingedeeld in twee groepen: een groep kreeg Radicut® en de andere een nepmedicijn. Na 24 weken bleek dat de ALSFRS-R score 2,5 punten hoger was in de groep met Radicut®. Na 24 weken kregen alle deelnemers Radicut® voorgeschreven en nogmaals 24 weken vervolgd. In deze tweede periode kon niet eenduidig worden vastgesteld of de groep die eerder het nepmedicijn had gekregen, nu ook voordeel had van behandeling met Radicut®. Gezien de korte duur zijn er geen effecten bekend op de overleving in beide patiënten groepen. Wel leek er een remmend effect te zijn op het ziekteverloop bij deze selecte groep ALS-patiënten die aan alle van de bovenstaande criteria voldeden.
Ondanks het positieve effect, zijn er belangrijke beperkingen van de studie die moeten worden overwogen. Ten eerste, de studie is uitgevoerd in een zeer smalle subpopulatie van patiënten die zich vroeg in hun ziekte bevinden en daarom is niet te verwachten dat deze resultaten gelden voor alle patiënten met ALS. Het ALS Centrum Nederland heeft hiervoor een schatting gemaakt waaruit blijkt dat deze resultaten toepasbaar zijn voor maar ongeveer 7% van de patiënten met ALS. Ten tweede, de studieduur was erg kort waardoor er geen duidelijkheid is over de effecten (en veiligheid) op de langere termijn. Daarnaast is het onbekend wat de betekenis is van een 2.5 punt verhoging op de ALSFRS-R score en of dat waarneembaar zal zijn voor de patiënt. Daarmee samenhangend, de behandeling is zeer intensief (elke 2 weken een 10 – 14 dagen durend infuus via een poortcatheter) en duur, waarbij de kosten niet worden vergoed door de zorgverzekering.
Vervolgonderzoek nodig
De werkzaamheid van Radicut® moet verder worden onderzocht om uit te zoeken of het mogelijk ook effect heeft op de overleving en of het werkzaam is in grotere groepen met patiënten. Ook zijn er genetische verschillen tussen mensen uit Japan en mensen uit Europa die mogelijk relevant zijn. De conclusie van de Fase 3 studie bij 137 patiënten is dat edaravone mogelijk een remmend effect heeft op het ziekteverloop als het gebruikt wordt in combinatie met Riluzole bij ALS-patiënten die aan alle bovenstaande punten voldoen, waarbij dit op dit moment niet goed vooraf is te bepalen. De resultaten van de studie, en de toepasbaarheid van Edaravone in de klinische praktijk, zijn besproken op het ENCALS congres eind mei 2017. Naar aanleiding hiervan hebben de Europese ALS neurologen hun consensus verwoord en MT Pharma uitgenodigd voor een trial in Europa, in het ENCALS statement on edaravone (NL vertaling van ALS Liga).
Aanvraag voor markttoelating
In mei 2017 heeft de FDA Edaravone onder de merknaam Radicava goedgekeurd voor ALS voor gebruik in de Verenigde Staten. In mei 2018 heeft de farmaceut het dossier ook ingediend bij de EMA (European Medicine Agency), voor toelating op de Europese markt. Deze aanvraag is echter in mei 2019 door het bedrijf weer ingetrokken. Als reden voor het intrekken geeft MT Pharma dat de EMA het dossier die het bedrijf heeft ingediend niet voldoende vond om een positief advies uit te kunnen brengen.
Wat dit betekent voor patiënten in Nederland is dat – totdat de aanvraag opnieuw is ingediend en de EMA een positief advies geeft – het middel niet beschikbaar komt in Nederland en de Europese Unie. MT Pharma geeft in hun verklaring over de terugtrekking aan zich wel in te blijven zetten op de verdere ontwikkeling van Edaravone voor de behandeling van ALS en zich het recht voor te behouden in de toekomst mogelijk een nieuwe aanvraag in te dienen.
Vervolg
Het ALS Centrum zal met een nieuwsbericht op haar website berichten zodra er nieuws is over een eventuele nieuwe aanvraag voor markttoelating in Europa. Het is echter niet waarschijnlijk dat deze op korte termijn zal worden ingediend door het bedrijf. Na indiening van een aanvraag voor markttoelating zal de procedure nog ongeveer een jaar duren. Compassionate use voorafgaand aan markttoelating is niet mogelijk.
Meer informatie
- De Amerikaanse ALS Association geeft in haar FAQ antwoord op veel vragen over Radicava.
- Zie ook de Engelstalige blog over Radicut van Brian Dickie van de MND Association, de Britse patiëntenvereniging voor ALS, PLS en PSMA.
- Het wetenschappelijke artikel in the Lancet Neurology over Edaravone
- Comment op de bovenstaande paper over Edaravone in the Lancet Neurology
TW001 van Treeway
TW001 van het Nederlandse farmaceutische bedrijf Treeway is een orale formulering van edaravone.
In tegenstelling tot de toediening via het infuus van Radicut®, heeft Treeway edaravone als TW001 in ontwikkeling als orale formulering (via de mond). De reden van orale formulering is tweezijdig; de toedieningsroute is veel patiëntvriendelijker en kan het elke dag thuis gegeven worden. Omdat het elke dag gegeven kan worden beoogt Treeway ook dat TW001 een betere werking heeft dan Radicut®.
Treeway heeft inmiddels twee farmacokinetiekstudies gedaan, waarvan een in het ALS Centrum in het UMC Utrecht met 8 ALS-patiënten. De andere farmacokinetiekstudie was met gezonde vrijwilligers. Het doel van deze studies is om te bepalen of de nieuwe orale formulering inderdaad de goede bloedspiegels geven. De evaluatie hiervan was positief. Treeway is daarom gestart met de voorbereidingen van een grotere fase II/III trial van TW001. In deze grotere studie zal worden onderzocht of de orale formulering de progressie van ALS af kan remmen. Deze klinische studie zal ook op het ALS Centrum in het UMC Utrecht plaatsvinden.
In deze grotere klinische studie zal TW001 getest worden door het vergelijken van een groep patiënten die het potentiële medicijn krijgt en een groep patiënten die een placebo krijgt. Patiënten worden door middel van loting ingedeeld in een van deze twee groepen en een lange periode gevolgd worden. Dit is de enige manier om te kunnen onderzoeken of een potentieel medicijn ALS kan afremmen en of er bijwerkingen zijn. Treeway heeft laten weten dat de start van deze grotere klinische studie is vertraagd.
Treeway heeft inmiddels orphan drug designation voor TW001 toegekend gekregen van het Europese Medicine Agency (EMA, zie toekenning) en de Amerikaanse FDA. Dit houdt in dat zij van deze instanties voordelen krijgen bij verder onderzoek naar het medicijn, zoals ondersteuning bij de verdere ontwikkeling. De EMA wacht de resultaten van verder onderzoek af. Pas na positieve resultaten van verder onderzoek kan Treeway bij de EMA een aanvraag indienen voor toegang tot de Europese markt.
De start van een klinische studie met patiënten voor TW001 zal dus nog enige tijd op zich laten wachten. Bent u ALS-patiënt en wilt u op de hoogte worden gehouden van mogelijkheden om mee te doen aan deze studie? Registreer dan als patiënt op TRICALS via www.tricals.org U ontvangt dan regelmatig een nieuwsemail over nieuwe geneesmiddelenstudies, waaronder de TW001 studie.
