DNA-herhalingen in het C9orf72-gen vormen de tot nu toe meest voorkomende oorzaak van ALS. Hoe deze DNA herhalingen tot ziekte leiden is echter onbekend. Wordt er door het gendefect te weinig of afwijkend C9orf72-eiwit aangemaakt in de zenuwcel? Onderzoekers van het ALS Centrum op het UMC Utrecht richten zich op deze vraag binnen het project TOTALS. Door de oorzaken van ALS beter te begrijpen wordt gewerkt richting effectieve behandelingen.
Het team van Prof. Jeroen Pasterkamp in het UMC Utrecht Hersencentrum heeft binnen het project TOTALS onderzocht of een gebrek aan C9orf72-eiwit ALS in gang zet.
C9orf72-gen
De C9orf72-genafwijking is de meest voorkomende oorzaak van familiaire ALS in Nederland. Meer dan een derde van de patiënten met familiare ALS is drager van een mutatie in dit gen. Bij sporadische ALS-patiënten (zonder familieleden met ALS) kan deze genafwijking bij een kleine minderheid van de patiënten (ongeveer 6%) ook voorkomen. Een afwijking op het C9orf72-gen kan kan ook een vorm van dementie, frontotemporale dementie (FTD), veroorzaken.
Ziekteproces in de zenuwcel
Maar hoe leidt de afwijking in dit gen tot het afsterven van motorische zenuwcellen, waardoor de ALS-patiënt verlamd raakt? Wat gaat er mis in de zenuwcel door de afwijking in het C9orf72-gen?
De herhalingen in het gen, ook wel repeat expansies genoemd, zijn een afwijking (mutatie) die mogelijk de normale functie van het C9orf72-gen verstoort. Het gen codeert voor de aanmaak van het C9orf72-eiwit in de zenuwcellen. Mogelijk heeft dit eiwit dus een rol in het ziekteproces van de zenuwcel. Wordt er te weinig C9orf72-eiwit aangemaakt, of te veel of is het eiwit afwijkend?
Links zit er geen afwijking in het DNA en wordt er een functioneel eiwit gemaakt. Rechts wordt er door een afwijking in het DNA een niet functioneel eiwit gemaakt of ontbreekt er een eiwit. Image source: NHS National Genetics and Genomics Education Centre
Geen symptomen met uitgeschakeld C9orf72-gen
Om deze vragen te beantwoorden, is een onderzoek bij muizen uitgevoerd. Bij deze muizen is het C9orf72-gen uitgeschakeld, waardoor in de zenuwcellen geen C9orf72-eiwit werd aangemaakt. Vervolgens werd onderzocht of de muizen krachtsverlies of andere symptomen van ALS ontwikkelden. Testen wezen uit dat er geen verschil in motorische functie was tussen normale muizen en muizen zonder C9orf72-eiwit in hun zenuwstelsel. Het bleek dus dat deze muizen geen symptomen van ALS ontwikkelden. Nader (histologisch) onderzoek op de hersenen, het ruggenmerg en spieren van deze muizen wees ook niet op het ontwikkelen van ALS in muizen zonder C9orf72-eiwit. Wel hadden de muizen zonder C9orf72-eiwit een lager lichaamsgewicht, wat mogelijk duidt op veranderingen in de energiehuishouding die ook bij ALS wordt gezien.
Ziekteproces ALS mogelijk veroorzaakt door afwijkend C9orf72-eiwit
Ondanks het ontbreken van het C9orf72-eiwit kregen de muizen geen ALS. De onderzoekers hebben geconcludeerd dat een gebrek aan C9orf72-eiwit bij ALS niet de enige ziekmaker van de zenuwcel lijkt. Er moet dus een ander ziekteproces zijn waardoor de afwijking op het C9orf72-gen ALS veroorzaakt.
Pasterkamp: “Er wordt nu gedacht dat door de genmutatie andere eiwitten die normaal het C9orf72-gen binden niet meer beschikbaar zijn en dat vanaf de mutatie aspecifieke toxische eiwitten worden gemaakt die uiteindelijk leiden tot verlies van de zenuwcel. Het ziekteproces wordt dus waarschijnlijk niet in gang gezet door het ontbreken van het eiwit, maar mogelijk door een fout in bindende eiwitten of nieuw gemaakte toxische eiwitten die de zenuwcel ontregelen.”
Vervolgonderzoek heeft als doel om het ziekteproces bij ALS op te helderen. Als we weten waar de ontregeling van de zenuwcel begint, kunnen we zoeken naar manieren om dit proces te stoppen. Er is nu aangetoond dat muizen met een uitgeschakeld C9orf72-gen geen ALS krijgen. Is het een optie om bij mensen dit gen ook uit te schakelen?
Pasterkamp: “We hebben wel gevonden dat het uitschakelen van het C9orf72-eiwit tot ziekte van het immuunsysteem en kanker kan leiden. Dit betekent dat we dus voorzichtig moeten zijn met het uitschakelen van het mutante eiwit als therapie voor ALS-patiënten. We zijn daarom op zoek naar andere therapeutische mogelijkheden. Meer kennis over de rol van C9orf72 en andere ALS-eiwitten in de zenuwcel kan deuren openen voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.”
Project TOTALS
Dit onderzoek maakt deel uit van Project TOTALS, een project voor het vertalen van genetische defecten bij ALS-patiënten naar ziektemechanismen en therapie, met als doel om een behandeling voor ALS te vinden. Project TOTALS wordt gefinancierd door Stichting ALS Nederland met dank aan de Amsterdam City Swim.
Publicaties
Wetenschappelijke artikelen over dit project zijn gepubliceerd in Annals of Neurology en Acta Neuropathologica en zijn kosteloos full-text toegankelijk via onderstaande links:
C9orf72 ablation in mice does not cause motor neuron degeneration or motor deficits. Koppers M, Blokhuis AM, Westeneng HJ, Terpstra ML, Zundel CA, Vieira de Sá R, Schellevis RD, Waite AJ, Blake DJ, Veldink JH, van den Berg LH, Pasterkamp RJ.
Full ablation of C9orf72 in mice causes immune system-related pathology and neoplastic events but no motor neuron defects. Sudria-Lopez E, Koppers M, de Wit M, van der Meer C, Westeneng HJ, Zundel CA, Youssef SA, Harkema L, de Bruin A, Veldink JH, van den Berg LH, Pasterkamp RJ. Acta Neuropathol. 2016 Jul;132(1):145-7. doi: 10.1007/s00401-016-1581-x.