Bij het UMC Utrecht Hersencentrum wordt onderzoek met stamcellen gedaan naar de spier-zenuwziekten amyotrofische laterale sclerose (ALS) en de gelieerde ziekte progressieve spinale spieratrofie (PSMA). Dit onderzoek geeft inzicht in de onderliggende ziektemechanismen met als doel om behandelingen te vinden voor deze dodelijke ziektes.
Medicijnen testen op een zenuwcel van een patiënt
Prof. Leonard van den Berg, neuroloog en coördinator ALS Centrum Nederland: “Hoewel we weten dat de spierzwakte ontstaat door het afsterven van motorische zenuwcellen, is het nog niet duidelijk waarom juist deze cellen bij ALS-patiënten zijn aangedaan en hoe het ziekteproces begint in deze cellen. Om medicijnen voor ALS en PSMA te kunnen ontwikkelen, moeten we weten wat er misgaat in de zenuwcel en vervolgens middelen testen. Onderzoek hiernaar op muizen heeft als nadeel dat er veel verschillen zijn tussen muizen en mensen. Medicijnen die werkten in tests bij muizen hebben tot nu toe niet gewerkt bij mensen. Dramatisch natuurlijk. Daarom gebruiken wij op het UMC Utrecht testmodellen die meer lijken op het menselijk lichaam, namelijk cellen van de patiënt zelf. Daarvoor transformeren we huidcellen van patiënten tot stamcellen en vervolgens tot zenuwcellen. Dit maakt het mogelijk om medicijnen te testen op een zenuwcel van een patiënt. Van deze nieuwe mogelijkheden gaan we in het recent gestarte project TryMe volop gebruik maken!”
Stamcellen uit huidcellen. Hoe werkt dat?
Stamcellen zijn in staat tot het veranderen, oftewel differentiëren, in andere celtypen. Arts-onderzoeker Oliver Harschnitz: “Wij nemen wat huidcellen af van patiënten en transformeren deze in het laboratorium tot stamcellen. Deze stamcellen worden iPSCs genoemd, ook wel geïnduceerde stamcellen. Hiermee is het mogelijk om ieder celtype naar wens te differentiëren en in het laboratorium te onderzoeken. Het toepassen van deze techniek om ziektemodellen te ontwikkelen heet ‘iPSC-based disease modelling’.”
Ziekteproces
Dit klinkt als een hoopvolle ontwikkeling. Hoe werkt het? Härschnitz legt uit: “Er zijn onder andere dankzij Project MinE steeds meer ALS-genen bekend. Een afwijking op één of meerdere van deze genen geeft een verhoogd risico op ALS. Een van de ALS-genen is ATXN2. Wanneer mensen een toename hebben van het aantal glutamine herhalingen in het ATXN2-gen kan er een verhoogd risico ontstaan op het ontwikkelen van neurodegeneratieve ziekten, waaronder ALS.”
ALS-gen ATXN2
Om de bijdrage en rol van ATXN2 binnen het ziekteproces van ALS te onderzoek hebben de onderzoekers onder leiding van Prof. Jeroen Pasterkamp, neurobioloog en hoofd van het Hersencentrum en het stamcellaboratorium, een ATXN2-ALS iPSC model ontwikkeld. Prof. Jeroen Pasterkamp: “Uit onze studie van dit ATXN2-ALS ziektemodel bleek dat motorische zenuwcellen van ALS-patiënten met een afwijking op ATXN2 tekenen van degeneratie laten zien en een ander gen- en eiwitexpressie profiel hebben ten opzichte van motorische zenuwcellen van gezonde mensen. Deze studie laat voor het eerst mogelijke mechanismen zien op basis waarvan mutaties in ATXN2 zouden kunnen leiden tot celdood van motorische zenuwen. Daarmee kunnen we nu op zoek naar manieren om dit ziekteproces te keren of positief te beïnvloeden.”
Toekomst
Wat kunnen we in de toekomst van dit onderzoek met stamcellen verwachten? Pasterkamp: ‘iPSC-based disease modelling’ biedt veel hoop op nieuwe ontdekkingen en daarmee nieuwe therapieën voor patiënten met onbehandelbare dan wel moeilijke behandelbare ziekten. We hebben binnen het UMC Utrecht Hersencentrum nu onze onderzoeksmogelijkheden uitgebreid zodat we niet alleen één zenuwcel kunnen bestuderen, maar ook de cellen die zich rondom de zenuwcel bevinden en invloed hebben op de zenuwcel. We willen hiermee nog meer inzicht krijgen in het ziekteproces om beter en sneller op het spoor te komen van nieuwe behandelingen.”
Oliver Härschnitz heeft zijn proefschrift met succes verdedigd op vrijdag 15 september voor een (internationale) groep topwetenschappers. Deze openbare verdediging vond plaats in het Academiegebouw van de Universiteit Utrecht.
Het onderzoek is gefinancierd met projectsubsidies van Prinses Beatrix Spierfonds, ZonMw-VICI, Stichting ALS Nederland (project TOTALS), Adessium en EU-FP7.
