Ontwikkelingen richting gentherapieën voor ALS

Gepubliceerd op 2 februari 2018

Er bestaan meerdere vormen van ALS en onderscheid tussen deze vormen kan vooral gemaakt worden op basis van afwijkingen in het DNA. Deze DNA-afwijkingen zorgen ervoor dat er eiwitten met giftige eigenschappen ontstaan. Deze ALS-eiwitten dragen bij aan het ontstaan van de ziekte ALS. Door wetenschappelijke vooruitgang beginnen er nu mogelijkheden te komen om DNA-afwijkingen te beïnvloeden. Niet elke ALS-patiënt heeft dezelfde DNA-afwijkingen. Het wordt dus steeds belangrijker om te weten welke patiënt welke DNA-afwijking heeft, omdat er medicijnen worden ontwikkeld die op DNA niveau werken. De behandeling van ALS zal in de toekomst waarschijnlijk per patiënt verschillen (behandeling-op-maat ook wel precision medicine genoemd). In dit bericht geven we een overzicht van de nieuwste ontwikkelingen richting gentherapieën voor ALS.

Op dit moment zijn er twee veelbelovende technieken om DNA-afwijkingen die een rol spelen bij erfelijke aandoeningen te gaan behandelen: CRISPR-Cas en antisense (ASO) therapie. Deze vormen van therapie bevinden zich in verschillende fases van ontwikkeling. Het is nog niet duidelijk of gentherapie bij ALS succesvol zal zijn. Een gentherapie of ASO therapie zal altijd gericht zijn op één bepaalde groep ALS-patiënten met een specifieke genetische afwijking. Hieronder wordt kort uitgelegd hoe deze vormen van therapie werken.

Fouten herstellen in het DNA met CRISPR-Cas

CRISPR-Cas is een nieuwe techniek die het mogelijk maakt om heel nauwkeurig in het DNA te knippen en plakken. Op deze manier kunnen fouten in het erfelijke materiaal worden verwijderd of hersteld. Genome editing, zoals met CRISPR-Cas, repareert het ziekmakende gen dus. Op dit moment is dit een techniek die vooral gebruikt in het laboratorium in gekweekte cellen. Daarin lijkt het wel vrij spectaculaire effecten te hebben. Het is nog niet mogelijk om CRISPR-Cas te gebruiken in proefdieren, laat staan mensen. Daarvoor zullen er nog grote stappen gemaakt moeten worden. Als dit echter lukt, zou het in theorie mogelijk moeten zijn om met DNA-afwijkingen te repareren met blijvend en minimale bijwerkingen. Het is op dit moment niet bekend of en wanneer CRISPR-Cas toegepast zal kunnen worden, maar het ALS Centrum volgt de ontwikkelingen hierin op de voet.

Fouten afplakken in het RNA met Antisense

Antisense therapie is een andere manier om de gevolgen van fouten in het DNA te corrigeren. Met deze techniek is men al veel verder en er is zelfs al een werkzaam medicijn mee ontwikkeld voor de spierziekte spinale spieratrofie (SMA) die op kinderleeftijd ontstaat.

Ons lichaam maakt eiwitten door van een gen (stukje DNA) een kopie te maken (mRNA) en dat vervolgens af te leveren bij een soort eiwitfabriek in de cel (ribosoom). Antisense therapie bindt aan een specifiek stuk mRNA en zorgt ervoor dat het afgebroken wordt. Daardoor wordt er dus geen afwijkend eiwit meer gemaakt. Voor elk gen moet wel een aparte antisense therapie worden gemaakt. In theorie kan er elk gen antisense therapie gemaakt worden. Het ontwikkelen hiervan kost echter wel tijd.

Meer dan 25 ALS-genen bekend

Bij de start van het wereldwijde Project MinE (grootschalig onderzoek naar DNA afwijkingen bij ALS) hoopten we dat het binnen afzienbare tijd mogelijk zou gaan worden om op DNA niveau te gaan behandelen. De ontdekkingen van Project MinE vormen nu inderdaad een direct aangrijpingspunt voor het ontwikkelen van behandelingen. Er zijn inmiddels al meer dan 25 ALS-genen bekend en er komen er elk jaar meer bij. Voor twee genetische afwijkingen is al antisense therapie in vroege testfases. Er zijn dus nog geen behandelingen, maar er zijn wel positieve ontwikkelingen die elkaar snel opvolgen.

Antisense therapieën voor SOD1-ALS en C9orf72-ALS in vroege fase van ontwikkeling

Zowel voor SOD1 als C9orf72 afwijkingen is er antisense therapie ontwikkeld. Op dit moment loopt er een wereldwijde fase 1 trial voor ALS-patiënten met een afwijking in het SOD1-gen. Deze studie loopt niet in het ALS Centrum omdat afwijkingen in het SOD1 gen in Nederland nagenoeg niet voorkomen. De resultaten van deze studie worden begin 2019 verwacht.

Het fase1 onderzoek haar de ASO voor het ALS-gen C9orf72 moet nog gestart worden. Een verandering op het ALS-gen C9orf72 komt bij ongeveer 11% van de ALS-patiënten in Nederland voor. Er is een internationaal fase I onderzoek naar een antisense therapie voor C9orf72 in voorbereiding. Een fase1 onderzoek is puur gericht op het bestuderen van de veiligheid van het middel en is nog niet gericht op de effectiviteit. Het ALS Centrum zet zich optimaal in om deel te nemen aan deze trial. De verwachting is dat deze studie in de loop van 2018 zal gaan starten.

Meer informatie

  • Lees meer over toekomstige mogelijkheden van genetische therapieën bij spierziekten op de website van het Spierfonds.
  • Lees meer over ASO therapie voor SOD1 en C9orf72 ALS op de website van de Amerikaanse ALS Association.