De oorzaak van ALS: een combinatie van omgeving en ALS-genen

Gepubliceerd op 17 November 2017

De oorzaak van Amyotrofische laterale sclerose (ALS) blijkt complexer dan voorheen gedacht. Er zijn meerdere groepen van omgevingsfactoren die het risico op het ontstaan van ALS verhogen. In combinatie met genetische aanleg (afwijkingen op ALS-genen) kan dit leiden tot ALS. Dat blijkt uit promotieonderzoek van arts-onderzoeker Perry van Doormaal onder leiding van Prof. Jan Veldink en Prof. Leonard van den Berg. Van Doormaal voerde het onderzoek uit op het ALS Centrum van het UMC Utrecht.


ALS-genen
Er zijn nu al meer dan 25 ALS-genen gevonden. Een afwijking op zo’n gen verhoogt het risico op ALS. Bij verschillende ALS-genen is er waarschijnlijk een trigger in de omgeving nodig voordat ALS echt tot uiting komt. De vraag was welke (combinaties van) omgevingsfactoren hierbij een rol spelen.

Onderzoeker Perry van Doormaal legt uit wat zijn onderzoek heeft bijgedragen aan de kennis over risicofactoren voor ALS: “Enerzijds hebben we nieuwe risicofactoren voor de ziekte gevonden. NEK1 hebben we gevonden binnen project MinE. Dit blijkt een nieuw en belangrijk ALS-gen te zijn en we hebben ook nieuwe omgevingsfactoren gevonden die eerder nog niet bekend waren. Maar anderzijds zijn we ook meer te weten gekomen over hoe deze factoren onderling zich tot elkaar verhouden en welke factoren aan elkaar gerelateerd zijn. Dit laatste is zeer interessant, omdat factoren soms samen een groter effect krijgen of juist volledig onafhankelijk zijn van elkaar. Het blijkt dat in ALS 1 + 1 niet altijd 2 als uitkomst heeft, maar soms ook 1 of 3.”

Onderzoek

Voor het onderzoek naar de rol van omgevingsfactoren hebben meer dan 4.500 patiënten en gezonde controlepersonen honderden vragen beantwoord over omgevingsfactoren tijdens hun leven. Zij vulden op vragenlijsten o.a. in welk werk ze hebben gedaan, wat ze hebben gegeten en welke sporten ze hebben beoefend. Daarnaast is genetisch onderzoek gedaan met DNA uit bloedmonsters. Deze vragenlijsten en bloedmonsters komen uit de ALS Biobank en database, een langlopend project dankzij Stichting ALS Nederland.

Vervolgens is met een nieuw ontwikkelde methode de samenhang tussen de vele omgevingsfactoren bestudeerd, een exposome-wide association study. Hierbij kan voor grote groepen omgevingsfactoren gekeken worden naar het onafhankelijke effect van omgevingsfactoren. De gegevens over 133 omgevingsfactoren zijn geanalyseerd, variërend van de vetinname in het voedsel tot de intensiviteit van bewegen.

Verschillende groepen omgevingsfactoren

Er blijkt niet één algemeen risicoprofiel te zijn wat de kans op ALS vergroot. Sommige ziekten kennen wel een dergelijk eenduidig risicoprofiel. Bij hart- en vaatziekten bijvoorbeeld komen risicofactoren zoals vet eten, weinig bewegen en hoge bloeddruk vaak samen voor bij patiënten. Bij ALS blijkt dat bij verschillende patiënten verschillende omgevingsfactoren, vaak in combinatie met genetische afwijkingen, een rol spelen bij het ontstaan van ALS. Er is bijvoorbeeld een groep ALS-patiënten bij wie zware lichamelijke inspanning, gecombineerd met een glutamaat rijk dieet een rol kan spelen. Bij anderen is roken juist een risicofactor. Hoge bloeddruk en cholesterolverlagende medicatie lijken echter juist een beschermend effect te hebben. Ook een beschermende factor bleek een dieet met veel groente en fruit. Al deze factoren hebben een effect, onafhankelijk van de andere factoren. De “standaard ALS-patiënt” bestaat dus niet.

Op weg naar behandelingen

Sinds de Icebucketchallenge, waarbij bekende en onbekende mensen een emmer ijswater over hun hoofd gooiden is er veel meer geld voor ALS onderzoek beschikbaar dan ooit te voren. Met dit geld zijn onderzoekers wereldwijd op zoek naar oorzaken en behandelingen voor ALS. Door oorzaken beter in beeld te krijgen, kunnen onderzoeker beter gerichte behandelingen ontwikkelen. Dit onderzoek heeft vooral laten zien dat er voor verschillende groepen ALS-patiënten verschillende groepen risicofactoren spelen. Hiermee kan in de toekomst bekeken worden of we deze verschillende groepen patiënten kunnen onderscheiden voor ontwikkeling van behandelingen-op-maat.

Icebucketchallenge van neuroloog Prof. dr. Leonard van den Berg, directeur Stichting ALS Nederland Gorrit-Jan Blonk en autocoureur Meindert van Buren

Proefschrift

Op dinsdag 21 november verdedigt Perry van Doormaal zijn proefschrift over zijn onderzoek naar risicofactoren voor ALS en hun onderlinge relaties.

Titel proefschrift: Amyotrophic Lateral Sclerosis: risk factors in the genome and exposome
Perry van Doormaal, 21 november 2017, Universiteit Utrecht

Perry van Doormaal Nederlandse samenvatting

Dit onderzoek is mogelijk gemaakt door Stichting ALS Nederland, European Community’s Health Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013), ZonMW E-Rare-2, the ERA Net for Research on Rare Diseases (PYRAMID), EU Joint Programme–Neurodegenerative Disease Research (JPND, project STRENGTH & project SOPHIA), NWO (Vici).