Op 18 november jongstleden heeft Prof. dr. Jan Veldink zijn oratie uitgesproken, de lezing waarin hij zijn visie op het onderzoek voor de komende jaren uiteen heeft gezet. In zijn oratie heeft hij gepleit voor grootschalig onderzoek met whole genome sequencing, zoals Project MinE. Door het volledig aflezen van grote aantallen genomen van ALS-patiënten en gezonde controlepersonen moeten meer risicogenen voor ALS worden gevonden. Een gesprek met deze bevlogen hoogleraar van het UMC Utrecht Hersencentrum.
Oratie Prof. dr. Jan Veldink in de aula van het academiegebouw van de Universiteit Utrecht
Hoe kan het dat de oorzaak van ALS deels genetisch is, maar de meeste ALS-patiënten toch de enige in hun familie zijn met ALS?
Jan Veldink: “Er zijn genen waarbij een afwijking op het gen een ziekte veroorzaakt. Er zijn ook genen waarbij een afwijking op het gen de kans op de ziekte verhoogt, maar er omgevingsfactoren nodig zijn voordat iemand ziek wordt. Dit kunnen risicofactoren zijn, zoals leefstijl of blootstelling aan schadelijke stoffen. Bij sporadische ALS (de niet familiaire variant) gaat het om het laatste type genafwijkingen die een verhoogd risico op ALS geven, maar waarbij er omgevingsfactoren nodig zijn voordat iemand echt ziek wordt.“
Prof. dr. Jan Veldink
“Iedereen kan zelf de informatiedrager van zijn genetische gegevens worden als het hielprikkaartje niet wordt vernietigd, maar naar de ouders wordt opgestuurd.”
Hebben kinderen van mensen met sporadische ALS een verhoogd risico op ALS?
“Niet persé. Dat komt omdat de genetische eigenschappen niet één op één overerven. De helft van de genen komt van je vader en de helft van je moeder. Van elk chromosoom komt een DNA-streng van de vader en een van de moeder. Maar het is niet zo dat de deze eigenschappen van elk van je ouders precies zo overerven. Deze strengen wisselen eerst eigenschappen uit. Dit heet recombinatie. Door recombinatie worden nieuwe eigenschappen gecreëerd en het is een van de manieren waarop in de evolutie genetische variatie ontstaat. Door deze recombinatie is de kans klein dat een kind precies dezelfde genetische risicofactoren voor ALS van één van de ouders overerft. Een kind zal meestal dus maar een deel van de genetische risicofactoren voor ALS overerven. Kinderen van een ALS-patiënt kunnen wel een licht verhoogd risico op ALS hebben. “
Figuur 1: Zeldzame (laagfrequente) mutaties (genetische afwijking) met een hoge kans op ziekte (penetrantie) in de blauwe wolk versus vaak voorkomende mutaties met een lage kans op ziekte in de rode wolk, laten het verschil zien tussen simpele genetica met een duidelijk patroon van overerving en complexe genetica waarbij behalve genetische factoren ook omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen.
Wat is simplexe genetica?
“Simplex is de titel van mijn oratie. Het type genetica bij ALS heb ik simplex genoemd. Afwijkingen in ALS-genen leiden niet altijd tot de ziekte. Ook gezonde mensen dragen soms een afwijking in een ALS-gen, zonder dat zij hier ziek van worden. Hier geldt dus niet de eenvoudige genetica van laagfrequente mutaties met hoge kans op ziekte, zoals bij de ‘simpele’ genetica. Maar mutaties in ALS-genen zijn ook zeker geen veelvoorkomende mutaties die leiden tot kleine risicoverhogingen en waarbij ook sprake is van veel andere leefstijlfactoren (complexe genetica), zoals bij diabetes type 2. ALS is, net zoals bijvoorbeeld schizofrenie, een ziekte die hier tussen in zit. Mutaties op ALS-genen zijn niet echt zeldzaam, maar ook niet vaak voorkomend. Mutaties leiden tot een aanzienlijk verhoogd risico op ALS, maar die kans is niet altijd 100%. De kans dat een gezonde drager ziek wordt verschilt per ALS-gen en schatten we tussen de 20 en 80%. Ik heb dat ‘simplexe genetica’ genoemd en heb in mijn oratie bepleit dat voor dit type aandoeningen het doen van grootschalig genetisch onderzoek cruciaal is.”
Figuur 2: De genetica van ALS valt niet onder de simpele genetica en ook niet onder de complexe genetica. Mutaties in ALS-genen zijn niet echt zeldzaam en hebben geen volledige penetrantie, oftewel de kans om ziek te worden is niet altijd 100%. Maar mutaties in ALS-genen zijn niet zo veelvoorkomend zoals bij complexe genetica en kunnen aanzienlijke risico’s geven om ziek te worden. De genetica van ALS kan beter worden getypeerd als simplexe genetica.
Bij Project MinE wordt het hele DNA-profiel van patiënten afgelezen en vergeleken met dat van gezonde controlepersonen. Een mens heeft 20.000 genen. Is dat niet het zoeken naar een speld in de hooiberg?
“Ja, dit wordt ook wel hypotheseloos onderzoek genoemd. We weten immers nog niet naar welke genen we zoeken. Echter, omdat de technieken voor genetisch onderzoek inmiddels zo goed zijn, is dit tamelijk efficiënt te doen en leidt grootschalig onderzoek met whole genome sequencing tot belangrijke nieuwe ontdekkingen van risicogenen voor ALS. Doordat we met nieuwe technieken deze ALS-genen kunnen vinden, kunnen we het onderzoek naar ALS versnellen. Als we de genen kennen, kunnen we immers ook onderzoeken wat er dan precies misgaat door de genafwijking en dit geeft aanwijzingen voor nieuwe behandelingen. Daarom is de crowdfunding voor Project MinE zo succesvol. Alleen dankzij alle inzet van patiënten en hun familieleden en vrienden die veel acties opzetten, kunnen we zo’n baanbrekend genetisch ALS onderzoek doen. “
Er zijn nu meer dan twintig ALS-genen gevonden die met name familiaire ALS veroorzaken, maar die ook bij ongeveer 7% van de sporadische ALS-patiënten worden gevonden. Wat zijn de gevolgen als een familielid van een patiënt ook drager is van zo’n genmutatie?
“Het precieze risico om ALS te krijgen voor gezonde dragers van een ALS-mutatie is eigenlijk nog niet goed bekend. Het is in elk geval geen 100%, we weten dat er dragers zijn die nooit ALS krijgen. Het risico op de ziekte voor dragers noemen we penetrantie. Deze penetrantie zal ook per ALS-gen verschillen. De reden dat we hier nog geen precieze kansen voor hebben, is dat dit lastig te onderzoeken is. We kunnen dit alleen goed onderzoeken als we van alle familieleden van een ALS-patiënt met een genmutatie bloed af kunnen nemen en genetisch onderzoek kunnen doen. Maar ALS-patiënten zijn gemiddeld ongeveer 60 jaar als ze ziek worden en dan zijn hun ouders vaak al niet meer in leven.”
Hoe zouden artsen de gevolgen van een genmutatie voor gezonde familieleden in de toekomst beter kunnen onderzoeken?
“Mijn voorstel is dat het hielprikkaartje na 5 jaar niet vernietigd wordt door de overheid, maar dat de overheid deze opstuurt naar de ouders. De hielprik wordt immers bij alle kinderen in de week na de geboorte gedaan door een paar druppels bloed op de hielprikkaart te druppelen. Als het kind 18 is kan deze de eigenaar worden van de hielprikkaart. Een ieder is dan zelf de informatiedrager van zijn genetische gegevens. De beslissing hierover ligt bij de politiek, maar met zo’n nieuwe aanpak zouden wij ALS-patiënten en hun familie veel betere informatie kunnen geven over wat een genmutatie voor gezonde familieleden betekent. En dit geldt niet alleen voor ALS, maar voor alle ziektes waarbij het risico deels genetisch is, zoals ook schizofrenie, diabetes en bepaalde vormen van kanker.”
De hielprik wordt bij alle kinderen in de week na de geboorte gedaan door een paar druppels bloed uit de hak op de hielprikkaart te druppelen.
“Als iedereen zelf de informatiedrager is door de hielprikkaart te bewaren, dan is er altijd genetisch materiaal beschikbaar voor erfelijkheidsonderzoek. Wanneer iemand in de familie overlijdt dan kan de hielprikkaart worden bewaard door familieleden. Op deze manier houdt de familie ook van overleden familieleden toegang tot erfelijk materiaal voor onderzoek. Als er iemand in de familie ALS krijgt, dan kan met behulp van de hielprikkaart van alle familieleden precies uitgezocht worden wie in de familie drager is van de genmutatie die bij de ALS-patiënt is gevonden. Als een overleden familielid ook drager was, maar nooit ALS heeft gekregen, dan weten we dat er andere risicofactoren nodig zijn voordat iemand ziek wordt. Op deze manier is de penetrantie, dus de kans dat de genmutatie leidt tot ziekte, veel preciezer uit te rekenen en kunnen wij als artsen onze patiënten veel beter informeren over het risico voor hun kinderen en andere familieleden.
Aangezien we in de komende decennia steeds meer te weten zullen komen over genetische risicofactoren is de beschikbaarheid van genetische data, ook van overleden familieleden, een belangrijke voorwaarde om patiënten en hun familieleden goed te kunnen informeren. “