Belangrijke inzichten in de ziektemechanismen van ALS in proefschrift Max Koppers

Neurobioloog Max Koppers van het ALS Centrum op het UMC Utrecht Hersencentrum is onlangs gepromoveerd op zijn proefschrift over ziektemodellen voor ALS. Onderzoek in cel- en diermodellen geeft steeds meer kennis over het ziekteproces bij ALS. Wat gebeurt er nu precies in de zenuwcel waardoor deze bij ALS afsterft? Die vraag moeten we goed kunnen beantwoorden om effectieve behandelingen te kunnen vinden. Max Koppers vertelt hieronder wat er uit zijn onderzoek is gebleken en hoe dit bijdraagt aan de zoektocht naar behandelingen.

Dr. Max Koppers: “Mijn proefschrift beschrijft zowel de genetische opmaak als de ziektemechanismen van ALS. Om onze kennis over de genetische achtergrond van ALS uit te breiden hebben we in het eerste deel van dit proefschrift gekeken naar de frequentie van een aantal gendefecten die ALS veroorzaken in Nederland. Vervolgens hebben we een aantal studies uitgevoerd gericht op het ontdekken van nieuwe gendefecten in ALS. We vonden onder andere dat herhalingen in het NIPA1 gen het risico op ALS verhoogden. Deze studies hebben ons meer inzicht opgeleverd in de genetische opmaak van ALS in Nederland en heeft ons meer kennis gegeven over mogelijke nieuwe genetische risicofactoren.”

“In het tweede deel van dit proefschrift hebben we, door middel van functioneel biologische onderzoek in cellen en diermodellen, gekeken naar mogelijke ziektemechanismen die worden veroorzaakt door deze gendefecten. We hebben voor 6 ALS-eiwitten gekeken aan welke andere eiwitten ze binden om zo meer inzicht te krijgen in de aangedane ziektemechanismen. We vonden dat er een grote overlap was aan eiwitten die binden aan FUS, TDP-43 en ATXN2 en aan eiwitten die binden aan OPTN en UBQLN2. Een van de eiwitten die binden aan zowel FUS, TDP-43 en ATXN2, is FMRP. We zagen dat FMRP de schadelijke effect van ALS gemuteerd FUS teniet kon doen in een zebravis model. Verder hebben we in een muismodel onderzocht of het verlies van het C9orf72 eiwit de oorzaak is van ALS veroorzaakt door een C9orf72 mutatie. We vonden dat muizen zonder C9orf72 geen symptomen van ALS kregen en laten hiermee dus zien dat dit hoogstwaarschijnlijk niet het oorzakelijke ziektemechanisme is in patiënten met een C9orf72 mutatie.”

Conclusies

De genetische studies beschreven in dit proefschrift hebben een bijdrage geleverd aan onze kennis over de genetische achtergrond van ALS in Nederland en hebben geleid tot de ontdekking van nieuwe genetische variatie die ALS beïnvloedt. Een groot deel van de genetische achtergrond van ALS is echter nog onbekend. Verdere ontwikkeling in de technieken voor genetisch onderzoek, in combinatie met grootschalige genetische studies o.a. binnen Project MinE, zullen in de nabije toekomst onze kennis over de genetische achtergrond van ALS zonder twijfel verder vergroten.

Functioneel biologisch onderzoek zal moeten uitwijzen hoe gendefecten resulteren in het afsterven van motorische zenuwcellen. De resultaten in dit proefschrift geven belangrijke inzichten in de ziektemechanismen van ALS. Kennis over deze ziektemechanismen zal in de toekomst hopelijk leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

Dank

Max Koppers heeft zijn onderzoek uitgevoerd op het UMC Utrecht Hersencentrum onder begeleiding van prof. Jeroen Pasterkamp en prof. Leonard van den Berg. Het onderzoek is gefinancierd door de Thiery Latran Foundation, een Franse stichting die ALS onderzoek door heel Europa financiert met als doel om zo snel mogelijk behandelingen voor ALS te vinden, en vanuit het project Totals van Stichting ALS Nederland.

Lees meer

• Lees de laatste update van het project ALS interactoom.
• Bekijk de gepubliceerde artikelen van prof. Jeroen Pasterkamp via research gate.
• Vind de samenvattingen van proefschriften geschreven op het ALS Centrum