Van woensdag 20 – vrijdag 22 juni 2018 vond het ENCALS congres plaats in Oxford. Een delegatie van onderzoekers van ALS Centrum was aanwezig om onderzoek te presenteren en informatie te delen. Tijdens de derde sessie, die plaatsvond op de tweede congresdag stond het onderzoek op gen- en eiwitniveau centraal.
TDP-43
Raphael Munoz-Ruiz, was over uit Parijs om te praten over het eiwit TDP-43. TDP-43 staat bekend als hét eiwit dat is aangedaan bij ALS en fronto-temporale dementie (FTD). Om beter te begrijpen hoe TDP-43 normaal gesproken – bij goede gezondheid – functioneert, keek Munoz-Ruiz naar de relatie tussen dit eiwit en een ander eiwit, p62/SQSTM1. Hieruit bleek dat TDP-43 op RNA-niveau invloed uitoefent op p62/SQSTM1. RNA is een soort tussenvorm bij de vertaling van DNA naar eiwit. Wanneer er te veel TDP-43 in de cel aanwezig is, gaat de hoeveelheid p62/SQSTM1 ook omhoog. Hiermee wordt uiteindelijk celdood geactiveerd. TDP-43 oefent dus invloed uit op of cellen wel of niet dood gaan.
Mutaties in TDP-43
Pietro Fratta uit Londen vertelde vervolgens iets over verschillende mutaties die het gen voor het eiwit TDP-43 kan hebben. TDP-43 bestaat namelijk uit verschillende domeinen, waardoor het effect van de mutatie kan verschillen, afhankelijk van in welk domein deze zich bevindt. Zo leidt een mutatie in het zogenaamde ‘RRM2-domein’ tot een eiwit dat zijn werking heeft verloren. Een mutatie in het ‘LCD-domein’ leidt daarentegen tot een eiwit dat er een extra werking bij heeft gekregen. Beide mutaties verstoren de zelfregulatie van het eiwit. Als beide mutaties aanwezig zijn, heffen deze elkaar op.
FUS-genmutatie in Fruitvliegjes
De Belgische Jolien Steyaert bestudeerde het effect van een ‘FUS-genmutatie’ op de spieren die fruitvliegjes gebruiken om uit hun pop te kruipen, wanneer ze zich van larve naar vlieg ontwikkelen. Omdat het effect van een FUS -mutatie erg kan verschillen tussen mensen, was het idee om te kijken naar welke eiwitten invloed kunnen uitoefenen op FUS. Een verschil tussen deze eiwitten zou de verschillen in het effect van een FUS-mutatie kunnen verklaren. Het eiwit ‘Exportin1’ werd in deze studie uiteindelijk geïdentificeerd als een onderdrukker van het negatieve effect van een FUS-mutatie.