Verslag sessie ‘Imaging and Electrophysiology’ en ‘Pre/Early Symptomatic Disease’ – ALS symposium Dublin
Gepubliceerd op 28 februari 2017
Een selectie uit de gepresenteerde onderzoeken op het wereldwijde ALS congres december 2016 in Dublin leert dat er op steeds meer plekken in de wereld beeldvormend onderzoek gedaan wordt naar ALS, zoals het Nederlandse MRI-onderzoek. Met een verscheidenheid aan onderzoeksmethodes wordt geprobeerd de ziekte op verschillende manieren in beeld te brengen om zodoende meer over het ontstaan en het beloop te weten te komen. Daarnaast werd duidelijk dat er een behoorlijk verschil zit in de groepsgrootte van de verschillende onderzoeken. Er werd opgeroepen om resultaten van dezelfde basisgegevens te voorzien en om meer internationaal samen te werken.
Arts-onderzoeker Bram Nitert doet hieronder verslag van de sessies over beeldvormend (imaging) onderzoek op het ALS congres in Dublin.
Hij presenteerde zijn onderzoeksposter: The association of motor symptom development and thickness of functional regions within the motor cortex in ALS patients
Onderzoek naar vroege verandering bij FTD
Session Pre/Early Symptomatic Disease
Titel: Detecting early changes in FTD
Presentatie: J. Rohrer, Londen, UK
Het is bekend dat ALS-patiënten een grotere kans hebben op het ontwikkelen van problemen van taal, geheugen en gedrag dan gezonde leeftijdsgenoten. Daarnaast is er met name bij patiënten waarbij ALS in de familie voorkomt en bij patiënten die een mutatie in het C9orf72-gen hebben een grotere kans op het ontwikkelen van Fronto Temporale Dementie (FTD). Dit is een dementievorm waarbij klachten van gedrag en taal vaak op de voorgrond staan. Het GENFI (Genetic FTD Initiative) is een Europese en Canadese onderzoekssamenwerking die onderzoek doet naar FTD. Tot nu toe zijn 500 patiënten onderzocht waarvan bij 220 patiënten ook MRI-onderzoek is gedaan. In het MRI-onderzoek werd tot nu toe gevonden dat bij dragers van de C9orf72-mutatie die geen klachten hebben, toch al veranderingen in de hersenen te zien zijn. Dit effect was met name te zien in de thalamus en de achter in het brein gelegen gedeelten van de hersenschors. Op het congres werd gediscussieerd over de methode waarmee werd geschat hoeveel jaar deze dragers nog te gaan hadden voor ze ziek werden. Er werd geopperd dat de gebruikte methode wel werkt voor Alzheimer patiënten, maar waarschijnlijk niet voor ALS- en FTD patiënten. Los van deze discussie zijn de resultaten belangrijke bevindingen. Bij meer onderzoek in deze richting kan de ziekte vroeger opgespoord in patiënten die een verhoogd risico hebben op ALS en/of FTD. Daarnaast waren er complimenten voor de omvangrijke trans-Atlantische samenwerking.
Onderzoek naar problemen met het gedrag en denkvermogen en de relatie tot hersenveranderingen
Session Neuroimaging
Titel: Grey matter correlates of cognitive decline in ALS: a multi-atlas based MRI study
Presentatie: M. Franca Jr, Brazilië
In deze studie werd gekeken in een kleine groep van 47 ALS-patiënten en 83 gezonde controles naar problemen met het gedrag en het denkvermogen en de relatie met bevindingen op de MRI. Tien ALS-patiënten hadden volgens de gebruikte tests problemen met het denkvermogen, 13 hadden problemen met het gedrag en 2 patiënten hadden problemen van het gedrag én het denkvermogen. ALS-patiënten met problemen van het denkvermogen hadden vergeleken met ALS-patiënten zonder problemen met het denkvermogen een kleinere thalamus (een centrale, diep in het brein gelegen structuur) en een kleinere amygdala. ALS-patiënten met gedragsveranderingen hadden geen opvallende verschillen in vergelijking met andere ALS patiënten. Als deze bevindingen ook worden gevonden in grotere groepen patiënten, dan kan dit bijdragen aan het begrip van de oorzaak in grote verschillen tussen ALS-patiënten. Want waarom sommige patiënten wel en sommige geen klachten van het gedrag en denkvermogen krijgen is nog niet opgehelderd.
Relatie van C9orf72 en de verdunning van de hersenschors
Titel: Cortical profile of C9orf72 gene expression associated with cortical thinning in amyotrophic lateral sclerosis.
Presentatie: Ruben Schmidt, UMC Utrecht, Nederland
Om meer te weten te komen over de manier waarop een mutatie in het C9orf72-gen leidt tot de veranderingen die te zien zijn op de MRI-scan van ALS-patiënten voerden de onderzoekers deze studie uit op 184 ALS-patiënten en 113 gezonde controles. In eerder onderzoek naar gezonde proefpersonen werd voor verschillende regio’s in hersenen de mate waarin het C9orf72-gen tot uiting komt in het hersenweefsel bepaald. Dit wordt genexpressie genoemd. Hieruit bleek dat het gen in verschillende regio’s in verschillende mate tot uiting kwam. Aan de hand van de gegevens uit deze studie zagen de onderzoekers in hun eigen patiëntengroep dat de hersengebieden met normaal de laagste C9orf72-genexpressie nu op juist die plekken de dunste hersenschors hadden. Dit kan bijvoorbeeld inhouden dat de C9orf72-mutatie leidt tot zogenoemde ‘loss-of-function’ van eiwitten die dit gen normaal gesproken maakt. Dit betekent dat de eiwitten die gemaakt worden door een gezond C9orf72-gen normaal gesproken kunnen zorgen voor het behoud van zenuwcellen, terwijl een gemuteerd gen zorgt voor eiwitten die deze functie niet meer hebben, waardoor de zenuwcellen vatbaarder zijn voor ziekte. Deze verklaring is echter nog een hypothese die verder moet worden onderzocht. Deze bevindingen kunnen belangrijk blijken als er meer onderzoek wordt gedaan naar gentherapie voor C9orf72 mutatie-dragers.
Onderzoek met DTI en histopathologie in het brein van overleden ALS-patiënten
Titel: 7 Tesla Diffusion Tensor Imaging of ex-vivo ALS brains and pathological correlates.
Posterpresentatie: A. Cardenas, Bethesda, USA
Deze posterpresentatie ging over de onderzoeksmethode en de eerste resultaten van het onderzoek. De onderzoekers hebben van 4 ALS-patiënten en 2 gezonde controles toestemming gekregen het brein na overlijden te onderzoeken. Dit hebben ze gedaan door middel van Diffusion Tensor Imaging-onderzoek (DTI; een vorm van MRI-onderzoek om de witte stof te onderzoeken) en door histopathologisch onderzoek. Na het overlijden werd het brein uit de schedel genomen, met de MRI gescand en daarna gedeelten van het brein onder de microscoop bekeken. De onderzoekers zijn in deze studie met name geïnteresseerd in de hersenbalk (het corpus callosum, de zenuwvezels die de linker en rechter hersenhelft verbindt), omdat dat bekend is dat die bij ALS is aangedaan. Een maat voor ziekte van deze zenuwvezels, de fractional anisotropy (FA), lijkt lager te zijn in het corpus callosum van ALS-patiënten dan de FA van gezonde controles. In het corpus callosum werden ook reactieve astrocyten en CD68 positieve geactiveerde microglia gevonden, wat kan duiden op betrokkenheid van het immuunsysteem in ALS. Deze vroege resultaten onderschrijven wat al bekend was uit eerdere studies over ALS. Het is nog niet bekend of activatie van het immuunsysteem een gevolg is van de zenuwcelziekte of juist bijdraagt aan het ontstaan van de ziekte. Omdat het aantal patiënten zo klein is kunnen er op basis van deze studie nog geen (nieuwe) conclusies worden getrokken. Daarom worden in de toekomst nog meer breinen onderzocht.
Hyperactieve hersenschors betrokken bij een lagere overleving bij ALS
Titel: Cortical function motor neuronal hyperexcitability and survival in ALS
Posterpresentatie: K. Shibuya, Japan
In dit onderzoek werden 169 ALS-patiënten en 109 gezonde controlepersonen getest door middel van Transcranial Magnetic Stimulation. Dit is een onderzoeksmethode waarbij met een sterke magneet bepaalde delen van de hersenschors wordt gestimuleerd waardoor een beweging in de corresponderende spier ontstaat. De tijd tussen stimulatie en beweging wordt gemeten waardoor iets gezegd kan worden over het gehele traject van hersenzenuwcel, zenuwuitloper, ruggenmergzenuwcel tot spier. Uit eerder onderzoek blijkt dat met name de tijd die de hersenschors nodig heeft om te herstellen van een stimulus bij ALS-patiënten korter is dan bij gezonde controles (dit wordt Short Interval Cortical Inhibition, SICI, genoemd). In dit onderzoek werd gekeken naar de relatie tussen SICI en de overleving van ALS-patiënten. Het blijkt dat de SICI van ALS-patiënten met een overleving van korter dan 2 jaar lager is dan bij controles. Daarnaast hadden deze patiënten ook andere voorspellers van een slechtere prognose, zoals een bulbair begin van de klachten, snelle achteruitgang van de longfunctie en een snelle achteruitgang van de ALSFRS-R-score. ALS-patiënten die een lage SICI hadden bleken ook een kortere overleving te hebben dan patiënten met een hogere SICI. De motorische zenuwcellen in de hersenschors van ALS-patiënten zijn dus ‘hyperexcitabel’, de gedachte is dat ze ook hyperactief zijn: de snelheid waarmee ze signalen richting de spier sturen is (te) hoog. Het zou kunnen dat dit mechanisme ervoor zorgt dat de ruggenmergzenuwcellen sneller ziek worden of bijdraagt aan het snellere achteruitgang en dus een kortere overleving.
Arts-onderzoeker Bram Nitert doet hieronder verslag van de sessies over beeldvormend (imaging) onderzoek op het ALS congres in Dublin.
