Alles over het coronavirus (COVID-19) en ALS, PSMA en PLS

Verslag sessie klinische trials – ALS symposium Boston

Gepubliceerd op 20 december 2017

Op het ALS symposium in Boston, Verenigde Staten, werden veel onderzoeksresultaten besproken. Arts-onderzoeker Ruben van Eijk doet voor u verslag van de sessie klinische trials.

Gezien de geringe behandelmogelijkheden voor patiënten met ALS, zijn medicijnstudies een van de belangrijkste onderwerpen tijdens de congressen van de MND association. Ook dit jaar was de clinical trial sessie weer druk bezocht. Het afgelopen jaar zijn enkele grote studies afgerond en hebben hun eerste resultaten gepresenteerd. We hebben de belangrijkste resultaten samengevat in onderstaande tabel.

Tabel. Overzicht clinical trials besproken op het ALS symposium 2017

Patiënten Uitkomstmaat Uitkomst Opmerking
Masitinib N = 394 ALSFRS-R Positief Enkel voor ALS-patiënten met een snel ziekteverloop
Tirasemtiv N = 561 Longfunctie Negatief
Rasagiline N = 252 Overleving Negatief
Ibudilast N = 51 Spierkracht Neutraal Nieuwe studie

Masitinib

De Masitinib studie is  uitgevoerd als een placebo-gecontroleerde medicatie trial met als doel om de veiligheid en effectiviteit te bepalen van Masitinib als aanvullende therapie voor Riluzole. Deelnemende patiënten werden ingedeeld in 3 groepen (placebo, 3.0 mg en 4.5 mg). Vooraf werd het tempo van ziekteverloop per patiënt vastgesteld. Er werd bepaald of zij snelle “progressors” of langzame “progressors“ waren o.b.v. hun achteruitgang op de ALSFRS-R (>1.1 punt per maand). De primaire uitkomst was het totaal aantal punten achteruitgang op de ALSFRS-R na 48 weken. In totaal deden er 394 patiënten mee in 9 landen. Na 48 weken waren snelle “progressor” patiënten in de placebo groep gemiddeld 12.6 punten gedaald tegenover 9.2 punten in de 4.5mg Masitinib groep, dat is een 27% vermindering in progressie snelheid. Mogelijk waren er ook effecten op longfunctie en kwaliteit van leven. In de langzame “progressor” groep werden geen verschillen gevonden tussen de patiënten die de Masitinib kregen en de patiënten die geen Masitinib kregen. Er zijn geen grote veiligheidsrisico’s voor het gebruik van Masitinib. Deze fase2/3 studie is nog onder inspectie van de EMA (European Medicine Agency), om te kijken of de studie volgens alle geldende regels (good clinical practice) zijn uitgevoerd. De farmaceut AB Science start een volgende fase 3 studie naar Masitinib.

Tirasemtiv

Tijdens de eerdere fase 2 studie van Tirasemtiv (Benefit studie) was er een mogelijk effect gezien op longfunctie. In de Vitality studie is getracht om dit effect te vinden in een grotere fase 3 studie. Een veel gehoorde bijwerking van Tirasemtiv is duizeligheid, om die reden werden alle deelnemers eerst 2 weken behandeld in een open-label studie met Tirasemtiv om eventuele studie uitval vroegtijdig te voorkomen; als bleek dat de patiënt Tirasemtiv goed konden verdragen, werd deze gerandomiseerd in één van de vier groepen (1 placebo, 3 verschillende doseringen). De primaire uitkomst was achteruitgang in longfunctie (FVC) na 48 weken. In totaal deden er 561 patiënten mee aan de studie. Ondanks de open-label fase, vielen er alsnog 34.2% van de patiënten vroegtijdig uit in de Tirasemtiv groep tegenover 12.2% in de placebo groep. Dit kwam met name door bijwerkingen in de eerste 3 maanden. Uiteindelijk bleek het effect van Tirasemtiv op de longfunctie uit te blijven en hadden patiënten helaas geen voordeel van dit middel.

Rasagiline

Rasagiline is eerder getest in muizen en leek de achteruitgang bij ALS drastisch te verlagen. Daarom is Rasagiline getest in patiënten met ALS. Dit is gedaan in een klassieke medicatiestudie, met 2 groepen (rasagiline versus placebo). De primaire uitkomst was overleving na 18 maanden. In totaal deden er 252 patiënten mee aan de studie. Het middel was goed verdraagzaam (weinig bijwerkingen). Helaas was er geen effect op het ziekteverloop en op overleving na 18 maanden.

Ibudilast

Ibudilast is een middel dat eerder is getest in patiënten met multiple sclerose (MS) en grijpt mogelijk aan op ziektemechanismen die betrokken zijn in ALS. De onderzoekers hanteerden een nieuwe uitkomstmaat voor deze studie: “responder analysis”. Mensen scoorden positief op deze uitkomstmaat als er geen achteruitgang in spierkracht werd waargenomen gedurende 6 maanden. In totaal deden er 51 patiënten. Helaas waren de aantallen te klein om een duidelijke effect te laten zien. Mogelijk  was er een effect op ALSFRS-R in het voordeel van Ibudilast. Een grotere studie zal moeten aanwijzen of dit effect er daadwerkelijk is. De onderzoekers gaan hier mee aan de slag.

Discussie

Ter afsluiting van de sessie was er nog een presentatie over de eerder gepubliceerde Radicava, Edavarone studie. De onderzoekers lieten zien hoe hun zeer strikte inclusie criteria uiteindelijk de onderzochte onderzoekspopulatie hebben beïnvloed. Een terechte vraag kwam uit het publiek, of het uitsluiten van 90% – 95% van de patiënten met ALS wel zo verstandig is, hoe we resultaten van dit soort studies moeten interpreteren en of we deze resultaten nog wel kunnen vertalen naar alle ALS-patiënten. Deze vraag leidde tot de discussie van het selecteren van bepaalde subgroepen in ALS, zoals dat nu tevens is gedaan bij Masitinib. De vraag daarbij is vooral of dit nog wel biologische subgroepen zijn van patiënten (hebben deze patiënten daadwerkelijk een ander ziektemechanisme) of berusten de effecten puur op kans en zijn ze mogelijk fout-positief? Het is dus nog onduidelijk of Radicava echt werkzaam is bij ALS.

Onze visie hierop is dat het definiëren van subgroepen van patiënten vooral gebaseerd moet worden op biologische kenmerken (genetica of biomarkers) en niet zo zeer op klinische/statistisch kenmerken (snelheid van achteruitgang). Het is namelijk veel aannemelijker dat biologische kenmerken ook daadwerkelijk een biologische subgroep definiëren die mogelijk anders kunnen reageren op bepaalde therapieën (voorbeeld Lithium en UNC13A). Daarnaast doen we momenteel onderzoek naar de inclusiecriteria van trials om deze zo optimaal mogelijk te maken, zodat uiteindelijk meer patiënten kunnen deelnemen aan medicatie studies.

Alle besproken resultaten staan online!

Alle inhoud van dit congres staat openbaar online. Lees de volledige Engelstalige abstracts van lezingen en van poster presentaties. Lees ook de Engelstalige updates op de MND research blog van de Britse MND Association. Ook Engelstalige verslagen, uitleg en veel presentaties van dit congres zijn beschikbaar.

Meer verslagen van sessies

Lees ook de verslagen van andere sessies: