Dinsdag 28 maart is arts-onderzoeker Wouter van Rheenen cum laude gepromoveerd op zijn onderzoek naar de genetische oorzaken van ALS. Hij heeft de eerste analyses voor Project MinE uitgevoerd, het wereldwijde project met als doel 22.500 DNA-profielen volledig te analyseren. Zijn proefschrift beschrijft de schaalvergroting en verbeteringen in genetisch onderzoek naar ALS. Dit heeft geleid tot meer kennis over het belangrijkste ALS-gen C9orf72 en tot de vondst van de nieuwe ALS-genen NIPA1 en C21orf2.
Uit tweelingonderzoek blijkt dat genetische risicofactoren een belangrijke bijdrage leveren: ongeveer 61% van het risico op ALS is genetisch bepaald, terwijl dat getal bij aandoeningen zoals hersenbloedingen en -infarcten ongeveer 40% is. Toch komt de ziekte bij verreweg het grootste deel van de patiënten niet vaker voor in de familie.
Promotie in het Academiegebouw
De afgelopen jaren zijn er verschillende genen ontdekt waarop afwijkingen (mutaties) het risico op ALS kunnen verhogen. Genetische variatie in sommige van die genen leidt bijna altijd tot ALS, waardoor deze variatie vaak wordt gezien in de familiaire vorm. Voorbeelden hiervan zijn mutaties in het SOD1, TARDBP en FUS gen. Echter, bij de meeste ALS-patiënten komt de ziekte niet in de familie voor en zijn er geen mutaties in deze genen. Bij deze patiënten met sporadische ALS leidt een combinatie van genetische factoren en meerdere omgevingsfactoren tot de ziekte. Daarom wordt ALS een complexe genetische ziekte genoemd.
Het in kaart brengen van deze risicofactoren is van groot belang om de ziekte ALS beter te begrijpen en in de toekomst te kunnen behandelen. Elk van deze risicofactoren vormt namelijk een potentieel aangrijpingspunt voor nieuwe therapieën.
Kandidaatgen studies, de zoektocht naar ALS-genen
Een van de belangrijkste ALS-genen is C9orf72. Van Rheenen vond een afwijking (repeat expansie/ herhaling) in 42.3% van de families met familiaire ALS in Nederland. Daarnaast draagt 6.4% van de sporadische ALS-patiënten, 1.6% van de patiënten met PSMA en 0.9% van de patiënten met PLS deze mutatie. Hiermee is de afwijking in het gen C9orf72 de belangrijkste oorzaak van ALS in Nederland. Deze mutatie geeft niet alleen een verhoogd risico op ALS, maar ook op frontotemporale dementie (FTD). Doordat de ziekte zich op verschillende manieren kan uiten binnen een familie, wordt deze vaak niet herkend als familiair voorkomende ziekte.
Daarnaast werd NIPA1 gevonden als risicofactor voor ALS. Het NIPA1 gen was reeds bekend als oorzaak van een aanverwante neurodegeneratieve aandoening, erfelijke spastische paraplegie type 6, en deleties van dit gen verhogen het risico op ALS. In 2,292 ALS patiënten en 2,777 gezonde controlepersonen werden afwijkingen (mutaties) onderzocht. Dit bevestigde dat NIPA1 een ALS-gen is. Daarnaast bleek dat de ziekte bij deze patiënten op jongere leeftijd en de overleving gemiddeld korter is.
Kandidaatgen studies die een enkel gen bestuderen hebben belangrijke beperkingen. Er wordt zelden voldaan aan strikte statistische criteria om te bewijzen dat een gen daadwerkelijk het risico op een ziekte verhoogt. Daarom worden er steeds meer genoomwijde studies gedaan, zoals bij ALS het internationale Project MinE.
Genoomwijde studies
Genoomwijde associatiestudies vergelijken patiënten en controles over het gehele genoom, dus het hele DNA-profiel in plaats van slechts een gen. Project MinE heeft geleid tot de tot op heden grootste genoomwijde associatiestudie in ALS met 15,156 patiënten en 26,242 controles. Zo vonden de internationaal samenwerkende onderzoekers de nieuwe ALS-genen C21orf2 en NEK1. Dankzij deze studie ontdekten de onderzoekers ook dat het risicoprofiel van ALS vooral wordt bepaald door weinig voorkomende (1 – 10%) en zeldzame (< 1%) genetische variatie. Er zijn nog vele ALS-genen niet ontdekt en deze kunnen gevonden worden in nog grotere genoomwijde associatiestudies, de voortgang van Project MinE maakt dit mogelijk.
Whole genome sequencing
Wouter van Rheenen voerde ook de eerste analyses van Project MinE uit op de whole genome sequencing data van 1,264 ALS patiënten en 611 controlepersonen uit Nederland. Bij whole genome sequencing studies worden alle 6 miljard letter van het DNA afgelezen. Tegenwoordig gaat dit in een fractie van de tijd en kosten vergeleken met het allereerste genoom dat ooit in kaart werd gebracht. Daarom is het doel van Project MinE om het hele genoom van minstens 15,000 ALS-patiënten en 7,500 controlepersonen te bestuderen middels whole genome sequencing en zo de zeldzame genetische risicofactoren van ALS in kaart te brengen.
Titel proefschrift: Genetic risk and architecture of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Promotoren: Prof. dr. Jan Veldink
Prof. dr. Leonard van den Berg
Promotie
De promotieplechtigheid is openbaar toegankelijk.
Datum en tijd: Dinsdag 28 maart 2017 14.30 uur
Locatie: Academiegebouw, Domplein 29, Utrecht.
DNA monsters en labwerk
DNA wordt uit bloedmonsters gehaald. In onderstaande filmpjes geeft Wouter van Rheenen uitleg.
Het DNA wordt bewaard in vriezers van -80C.